Une étude internationale caractérise pour la première fois un nouveau type de rejet de greffe rénale

25 Oct 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition

En cas d’insuffisance rénale, la transplantation est le traitement de choix. Toutefois, le risque de rejet demeure important. Une meilleure compréhension de la réponse immunitaire lors du rejet de greffe rénale – et notamment du phénomène d’inflammation microvasculaire – pourrait contribuer à une meilleure prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients. Une étude menée par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’AP-HP et de l’université Paris Cité[1], en collaboration avec des partenaires internationaux, a caractérisé pour la première fois des nouvelles formes de rejet de greffe rénale et leur impact sur la survie à long terme des greffons rénaux. Les résultats sont publiés le 24 octobre dans la revue New England Journal of Medicine (NEJM).

La transplantation rénale est le traitement de choix pour les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, mais son succès à long terme est compromis par le rejet, principale cause de perte des greffons. L’inflammation microvasculaire, un indicateur clé de la réponse immunitaire lors du rejet de greffe rénale, représente un défi majeur pour les cliniciens. Ce phénotype, encore très peu caractérisé, peut se manifester dans des contextes cliniques variés, rendant la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients particulièrement complexe.
Dans une vaste étude internationale[2] coordonnée par Alexandre Loupy, professeur à l’université Paris Cité, néphrologue dans le service de néphrologie-transplantation rénale adultes de l’hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP) et directeur de l’Institut de Transplantation et de Régénération d’Organes de Paris – PITOR de l’université Paris Cité), incluant 16 000 biopsies réalisées chez 7000 patients greffés rénaux dans 30 centres de référence répartis dans 7 pays en Europe et en Amérique du Nord, les chercheurs et chercheuses ont caractérisé pour la première fois des nouvelles formes de rejet de greffe rénale et leur impact sur la survie à long terme des greffons rénaux.
Cette collaboration internationale a en effet permis de constituer une vaste cohorte de patients, inédite par son niveau de caractérisation et de précision, intégrant des données cliniques, biologiques, immunologiques et histologiques. Grâce à cette cohorte unique, les chercheurs ont découvert que les patients transplantés rénaux présentant une inflammation microvasculaire avaient un risque accru de progression de la maladie et de perte du greffon rénal à long terme.

Ces résultats montrent que la prise en compte de l’inflammation microvasculaire du greffon rénal permet une meilleure stratification du risque.

Ils apportent également de nouvelles perspectives sur des formes de rejet jusqu’ici peu reconnues, ouvrant ainsi la voie à une prise en charge optimisée des patients par un diagnostic de précision et des thérapeutiques immunosuppressives adaptées.
« Notre étude fournit des preuves essentielles montrant que l’inflammation microvasculaire est un indicateur clé d’une évolution défavorable des greffons rénaux à long terme », déclare le Dr Marta Sablik (doctorante à l’Inserm, PITOR), co-première auteure de l’étude.
« Ces résultats soulignent l’importance d’une meilleure compréhension de l’inflammation microvasculaire rénale afin d’améliorer la précision diagnostique et les approches thérapeutiques », ajoute le Dr Aurélie Sannier, pathologiste dans le service d’anatomie et cytologie pathologiques de l’hôpital Bichat – Claude-Bernard (AP-HP) et chercheuse au sein de l’institut PITOR, également co-première auteure de l’étude.

La cohorte unique constituée dans le cadre de cette recherche reflète la diversité des pratiques cliniques à travers plusieurs pays, renforçant ainsi la portée des résultats et leur potentiel à influencer les soins en transplantation au niveau mondial. L’intégration de ces nouveaux phénotypes dans le diagnostic du rejet ouvre la voie à la standardisation des futurs essais cliniques, visant à élucider les processus immunologiques sous-jacents et à définir des stratégies thérapeutiques personnalisées.
« Cette recherche représente une avancée majeure en médecine de la transplantation rénale, pour une prise en charge optimisée des patients. Par ailleurs, ces résultats ouvrent des voies significatives pour mieux élucider les mécanismes du rejet d’organes avec des retombées dans d’autres domaines tels que la greffe cardiaque, hépatique, pulmonaire, de tissu composite ainsi qu’en xénotransplantation où notre équipe a récemment démontré des mécanismes similaires de rejet impliquant la microcirculation », déclare le Professeur Alexandre Loupy.
Cette étude met aussi en évidence la nécessité de projets d’envergure pour favoriser l’innovation dans la prise en charge et le suivi des patients transplantés, alors que l’amélioration de la survie des greffons est essentielle pour relever le défi mondial de la pénurie d’organes.

[1] Ce projet a été conduit par un consortium de chercheurs de l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), de l’AP-HP et de l’Université Paris Cité, sous la direction du Professeur Alexandre Loupy de l’Institut de Transplantation et de Régénération d’Organes de Paris (PITOR). Ces travaux ont été permis grâce au soutien de l’ANR (étude KTD-Innov, ANR-17-RHUS-0010) ainsi que des programmes européens Horizon 2020 (étude EU-TRAIN, 754995) et ERC Consolidator Grant (AI-Care, 101126272).
[2] NCT06496269

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Une intelligence artificielle pour prédire le vieillissement

14 Juin 2023

| Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition | Technologie pour la sante

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Si l’on vieillit toutes et tous à chaque instant passé, le processus de vieillissement ne se fait pas à la même vitesse au niveau biologique et il est très variable selon les individus. D’autant plus qu’il est le facteur de risque le plus important dans la majorité des pathologies, notamment chroniques. Une équipe de scientifiques internationaux, dirigée par Louis Casteilla et Paul Monsarrat, professeurs à l’université Toulouse III – Paul Sabatier en physiologie animale et odontologie, exerçant au sein de l’institut Restore (CNRS/ENVT/Inserm/UT3), a utilisé une intelligence artificielle afin de réussir à discerner l’âge physiologique de l’âge chronologique. Une approche, publiée dans la revue Aging Cell le 10 juin, qui permet de mieux comprendre, prédire et prendre en charge de manière individualisée les individus et patients.
Identifier les mécanismes sous-jacents qui conduisent pour un même âge chronologique à une usure biologique variable selon les personnes est l’objectif d’un domaine scientifique nouveau : les gérosciences. Pour réussir à discerner le plus finement possible ce vieillissement biologique plus ou moins prononcé, les scientifiques ont adopté comme approche celle de l’apprentissage machine, autrement dit l’intelligence artificielle, en lui donnant une masse importante de données de biologie médicale à traiter.
Jusqu’à présent, les méthodes biostatistiques utilisées s’appuyaient le plus souvent sur un choix réduit et déterminé de variables pour estimer le vieillissement biologique. Cependant, elles peinent à tenir compte de la complexité des relations entre ces paramètres.
L’utilisation d’intelligences artificielles n’est pas nouvelle dans le domaine biomédical. Toutefois, des questions de transparence se posent en ce qui concerne les résultats produits, ce qui peut soulever des inquiétudes lors de son utilisation par un professionnel de santé.
Pour éviter ces écueils et proposer une méthode fiable, l’équipe de Louis Casteilla a développé un cadre méthodologique innovant pour déterminer un âge physiologique personnalisé en utilisant différemment l’intelligence artificielle. Celle-ci est désormais plus « transparente » : elle définit à l’échelle de l’individu le poids des paramètres utilisés dans le résultat donné, un point crucial pour sa future acceptabilité clinique.
Cette IA calculatrice d’âge physiologique, dite PPA pour Personalized physiological age, a été conçue sur une très large base de données de population américaine, à partir de 26 variables biologiques simples (hémoglobine glyquée, glycémie, urémie…) pouvant être mesurées dans n’importe quel laboratoire d’analyses médicales. Elle permet de prédire les maladies chroniques et la mortalité indépendamment de l’âge chronologique.
« Ce travail n’a pu se faire que grâce à un effort collectif intense et soutenu d’une équipe pluridisciplinaire qui incluait des biologistes, des cliniciens, des informaticiens et des épidémiologistes », souligne Louis Casteilla.
Cette méthode, qui a fait l’objet d’un dépôt de brevet, ouvre la voie à un futur suivi clinique spécifique et personnalisé pour un vieillissement en bonne santé et toutes les pathologies liées à l’âge.
« Le PPA permettra au professionnel de santé d’identifier précocement la déviation de son patient par rapport à sa trajectoire de vieillissement ‘normal’ et de mettre ainsi en place les stratégies pour prévenir l’apparition des maladies chroniques ou diminuer leur gravité. Nous pensons que ce type d’approche est particulièrement pertinent pour analyser la complexité des facteurs de risque dans le médical sans sacrifier l’humanité de la relation patient – soignant », rajoutent les auteurs.

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Un assistant informatique automatisé spécialisé dans le diagnostic du rejet de greffe

05 Mai 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition

Dans une récente étude publiée dans la revue Nature Medicine, une équipe de recherche d’Université Paris Cité, de l’Inserm et de l’AP-HP, dirigée par le Professeur Alexandre Loupy au Centre d’expertise de la transplantation multi-organes de Paris, a créé un assistant informatique automatisé qui permet de corriger 40 % des diagnostics erronés de rejet d’allogreffe chez l’humain et de mieux orienter la prise en charge des patients.

Le rejet est la principale cause d’échec de greffe après transplantation rénale. Il constitue donc, compte-tenu de la pénurie mondiale d’organes, un problème majeur de santé publique.
Le diagnostic du rejet repose sur une classification internationale qui s’est considérablement complexifiée au cours des 30 dernières années. Il est maintenant nécessaire pour les médecins d’analyser et intégrer des données complexes et extrêmement diversifiées – données histologiques, immunologiques, ou encore transcriptomiques – pour poser un diagnostic correct, qui guidera la prise en charge thérapeutique des patients.
Cette complexité dans le diagnostic du rejet, initialement nécessaire pour mieux comprendre et définir son type et sa gravité, est devenue une problématique quotidienne pour les médecins, confrontés à des situations où il peut être difficile de poser un diagnostic correct.
Par conséquent, face au nombre grandissant d’erreurs diagnostiques qui sont continuellement documentées dans la littérature scientifique, les sociétés savantes internationales de transplantation ont appelé les chercheurs du monde entier à réagir et trouver une solution pour simplifier et fiabiliser le diagnostic du rejet.
L’équipe de recherche a eu une idée originale pour résoudre ce problème.

« La médecine de précision a besoin d’outils d’aide au diagnostic qui soient fiables, robustes, précis, largement validés et démontrant un bénéfice réel et mesurable pour les patients. Il est également capital que ces systèmes digitaux soient éthiques et bénéficient d’une transparence complète tant dans leur construction que dans l’interprétation et le rendu des résultats. Dans notre étude nous avons pu démontrer qu’un assistant informatique automatisé permettait aux médecins de poser des diagnostics plus précis », indique le Professeur Alexandre Loupy.
« Notre principal défi était d’établir un consortium réunissant des experts en transplantation, néphrologie, anatomopathologie mais aussi en sciences des données, épidémiologie, biostatistiques, programmation informatique et intelligence artificielle, capables de développer ce système informatique et de recruter des patients dans le monde entier afin de tester s’il était capable de correctement diagnostiquer les rejets. Les résultats sont sans appel, puisque plus de 40 % des diagnostiques sont corrigés et requalifiés par la machine. Cet outil permettra de mieux traiter les patients et également d’améliorer les essais cliniques et le développement de traitements immunosuppresseurs ».
Le consortium a dans un premier temps conduit une revue systématique de la littérature scientifique afin de colliger l’ensemble des règles diagnostiques de la classification du rejet publiées au cours des 30 dernières années. Les médecins et les pathologistes ont ensuite travaillé avec les data scientists, développeurs et programmeurs informatiques, afin que ces derniers puissent traduire ces règles diagnostiques en un algorithme informatique couvrant l’ensemble des scénarios possibles de rejets. Ils ont ensuite créé un assistant informatique automatisé disponible en ligne et facile d’utilisation, qui interprète instantanément grâce à l’algorithme les données médicales complexes renseignées par les médecins, afin de fournir aux patients un diagnostic en appliquant scrupuleusement les règles de la classification internationale.
« Il s’agit en quelque d’un agent conversationnel spécialisé dans les rejets », indique Daniel Yoo, data scientist et co-premier auteur de l’étude. « Nous avons mis au point un système intelligent et très simple d’utilisation. Les médecins peuvent en quelques clics obtenir un diagnostic correct pour leurs patients. L’assistant informatique leur fournit également un compte-rendu de l’analyse ainsi qu’un arbre décisionnel qui explique le raisonnement de l’algorithme ».
La deuxième partie de l’étude a consisté à démontrer l’utilité clinique de cet assistant informatique, c’est-à-dire sa capacité à correctement identifier les rejets. Pour cela, les chercheurs ont recruté plus de 4000 patients transplantés rénaux dans 20 centres de référence en transplantation européens et nord-américains. Ils disposaient pour chaque patient des diagnostics initiaux des médecins, ainsi que de l’ensemble des données nécessaires pour que le système automatisé puisse poser son propre diagnostic. Cela leur a permis de comparer l’humain à la machine et de déterminer lequel trouvait le diagnostic le plus pertinent.
« Une des forces de cet assistant informatique est qu’il peut également traiter de grandes bases de données et améliorer les essais cliniques », souligne Valentin Goutaudier, néphrologue et épidémiologiste, premier auteur de l’étude, « Le système informatique nous a permis de reclasser plus de 40% de diagnostics erronés de rejets parmi les patients que nous avions recrutés, et de poser des diagnostics plus précis. Ces résultats permettent donc de mieux orienter la prise en charge des patients.»
Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 4 mai 2023 dans la revue Nature Medicine et sont accompagnés d’un éditorial.

Il s’agit d’une avancée majeure vers une médecine de précision accompagnée par des systèmes informatiques automatisés, et de la première étude, toutes spécialités médicales confondues, à démontrer qu’un assistant informatique peut aider les médecins à poser un meilleur diagnostic.

Cet assistant informatique, qui permet d’améliorer la performance diagnostique des phénomènes de rejet, a été validé par toutes les sociétés internationales de transplantation, et sera donc prochainement utilisé par les équipes de transplantation du monde entier pour améliorer la prise en charge des patients. Il permettra également de standardiser les diagnostics de rejet dans les essais cliniques de nouvelle génération, afin de faciliter le développement de nouveaux traitements immunosuppresseurs.

La transplantation n’est pas la seule spécialité médicale à être confrontée à des données de plus en plus complexes. D’autres spécialités, telles que l’oncologie et l’immunologie, où des données variées et complexes sont de plus de plus utilisées, pourraient se tourner vers l’automatisation des classifications des maladies pour améliorer la prise en charge des patients.

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Découverte du rôle d’un régulateur cérébral impliqué dans des maladies psychiatriques

11 Déc 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Biologie cellulaire, développement et évolution | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Il était communément admis que des familles de récepteurs synaptiques transmettaient des messages excitateurs et d’autres inhibiteurs vis-à-vis des neurones. © Adobe Stock

Dans le cerveau, un récepteur supposément excitateur appelé GluD1 se révèle contre tout attente jouer un rôle majeur dans le contrôle de l’inhibition des neurones. Des altérations dans le gène GluD1 étant retrouvées dans un certain nombre de troubles neurodéveloppementaux et de maladies psychiatriques comme les troubles du spectre autistique (TSA) ou la schizophrénie, cette découverte ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour lutter contre les déséquilibres entre transmissions neuronales excitatrices et inhibitrices associés à ces maladies. Ce travail, publié dans Science, est le fruit de collaborations de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’ENS au sein de l’Institut de biologie de l’ENS (IBENS, Paris) avec le laboratoire de Biologie moléculaire du MRC à Cambridge au Royaume-Uni.

La complexité du fonctionnement du cerveau révèle bien des surprises. Alors qu’il était communément admis que dans l’activité cérébrale, des familles de récepteurs synaptiques (situés à l’extrémité d’un neurone) transmettaient des messages excitateurs et d’autres inhibiteurs vis-à-vis des neurones, une étude copilotée par les chercheurs Inserm Pierre Paoletti et Laetitia Mony à l’Institut de Biologie de l’ENS rebat les cartes.
Pour bien comprendre de quoi il retourne, revenons aux fondamentaux. Une synapse « excitatrice » déclenche la création d’un message nerveux sous forme de courant électrique si un récepteur à sa surface peut se fixer à un neurotransmetteur excitateur présent dans l’espace interneuronal, le plus souvent du glutamate. On parle d’excitation neuronale. Une synapse « inhibitrice » empêche au contraire cette excitation neuronale en libérant un neurotransmetteur inhibiteur, souvent le GABA. On parle d’« inhibition neuronale ». Ainsi, la famille de récepteurs à glutamate (iGluR) et celle des récepteurs à GABA (GABAAR) ont a priori des rôles opposés.
Toutefois, un sous-type de récepteur au glutamate appelé GluD1 intriguait les scientifiques. En effet, alors qu’il est censé avoir un rôle excitateur, celui-ci est préférentiellement retrouvé au niveau de synapses inhibitrices. Cette observation, effectuée par l’équipe de la chercheuse Inserm Cécile Charrier à l’Institut de Biologie de l’ENS en 2019, avait interpellé la communauté scientifique car le gène GluD1 est souvent associé à des troubles du neurodéveloppement comme l’autisme ou à des maladies psychiatriques de type troubles bipolaires ou schizophrénie, dans les études génétiques de population humaine. Comprendre le rôle de ce récepteur représente donc un enjeu de taille. Pour y voir plus clair, l’équipe de Pierre Paoletti a étudié ses propriétés moléculaires et sa fonction, à partir de cerveaux de souris, au niveau de l’hippocampe où il est fortement exprimé.

Un rôle atypique
Les chercheurs savaient déjà que contrairement à son nom, le récepteur GluD1 ne peut pas se lier au glutamate. Mais dans cette étude, ils ont eu la surprise de constater qu’il fixait le GABA. L’équipe de Radu Aricescu à Cambridge a même décrit dans la publication la structure atomique fine du site d’interaction de GluD1 avec le GABA, grâce à une technique appelée cristallographie aux rayons X[1].
Son rôle dans le cerveau n’est donc a priori pas excitateur de l’activité neuronale mais inhibiteur. En prenant en compte ce résultat, peut-on toujours dire qu’il s’agit d’un récepteur appartenant à la famille des récepteurs à glutamate ?
« C’est en effet une interrogation mais toutes les analyses de phylogénie (les liens de parenté entre gènes et protéines) et les données structurales montrent qu’il en fait bien partie. En revanche, il est possible que certaines mutations acquises au cours de l’évolution aient profondément modifié ses propriétés fonctionnelles », explique Pierre Paoletti.
Autre curiosité, ce récepteur ne fonctionne ni comme un récepteur « classique » du glutamate ni comme un récepteur du GABA. Les deux provoquent en effet l’ouverture de canaux dans la membrane cellulaire permettant le passage d’ions responsables de l’excitation ou de l’inhibition du neurone. Le récepteur GluD1, lui, ne permet l’ouverture d’aucun canal. Son activité résulte d’autres mécanismes internes à la cellule qui restent à clarifier.

Enfin, ce travail suggère un rôle régulateur majeur de GluD1 vis-à-vis des synapses inhibitrices. En effet, lorsqu’il est activé par la présence de GABA, la synapse inhibitrice voit son efficacité augmenter. Cela se traduit par une réponse inhibitrice plus importante qui perdure pendant des dizaines de minute.

« Autrement dit, GluD1 renforce le signal d’inhibition. Peut-être en favorisant le recrutement de nouveaux récepteurs GABA à la synapse ? On peut en tout cas parler de régulateur clé », explique Laetitia Mony.
Pour les scientifiques ayant contribué à ce travail, cette découverte marque une véritable avancée.
« Ces résultats ouvrent la voie à une meilleure compréhension des déséquilibres entre messages excitateurs et inhibiteurs dans le cerveau en cas de troubles neurodéveloppementaux et de maladies psychiatriques comme les TSA ou encore la schizophrénie, ou dans des maladies comme l’épilepsie caractérisée par une hyper excitabilité neuronale. Dans un second temps, il sera important d’étudier si GluD1 peut constituer une cible thérapeutique intéressante pour rétablir un meilleur équilibre et réduire les symptômes dans ces maladies », concluent-ils.
 
[1] Il s’agit d’une technique d’analyse physicochimique qui se fonde sur la diffraction des rayons X par la matière pour connaître sa composition moléculaire et sa structure en 3D.

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