Maladie de Huntington : des anomalies cérébrales détectables dès le stade embryonnaire

COMMUNIQUÉ | 16 JUIL. 2020 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


La maladie de Huntington est une maladie neurologique génétique qui apparaît généralement à l’âge adulte. Des équipes de chercheurs et de cliniciens de l’Inserm, de l’Université Grenoble Alpes, de Sorbonne Université, du CNRS et de l’AP-HP, au Grenoble Institut des neurosciences et à l’Institut du cerveau, ont découvert des anomalies cérébrales dans des cerveaux d’embryons humains porteurs de la mutation responsable de la maladie de Huntington. Ces travaux à paraître dans Science interrogent sur les mécanismes de progression silencieuse de la maladie et sur le moment et la façon de traiter les patients dans le futur.

La maladie de Huntington est une maladie génétique du système nerveux central, rare et héréditaire. Elle se manifeste habituellement entre les âges de 30 et 50 ans par des troubles psychiatriques, cognitifs et moteurs qui s’aggravent progressivement. Elle est due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée huntingtine et se transmet sur un mode dit « autosomique dominant » : hériter d’une seule copie pathologique est suffisant pour développer la maladie. Environ 18 000 personnes sont concernées en France : 6 000 présentent déjà des symptômes et près de 12 000 présentent le gène porteur de la mutation mais sont asymptomatiques.

Les équipes de Sandrine Humbert, directrice de recherche Inserm au Grenoble Institut des neurosciences (Inserm/Université Grenoble Alpes), et Alexandra Durr, professeur des universités-praticien hospitalier à Sorbonne Université, à l’Hôpital de la Pitié Salpêtrière – AP-HP et à l’Institut du cerveau (Inserm/Sorbonne Université/CNRS/AP-HP), s’intéressent aux stades précoces de la maladie de Huntington et à la longue période qui précède l’apparition des symptômes. Dans de nouveaux travaux publiés dans Science, elles se sont penchées sur le moment auquel pourraient survenir les anomalies cérébrales.

Les équipes de recherche ont étudié des cerveaux d’embryons humains de 13 semaines, issus de dons des parents suite à une interruption médicale de grossesse. Elles ont observé plusieurs différences entre des embryons porteurs de la mutation du gène codant pour la huntingtine et d’autres non porteurs.
Chez les premiers, la protéine huntingtine pathologique est anormalement localisée dans les cellules progénitrices à l’origine des neurones du cortex. Cette localisation anormale est associée, entre autres, à des problèmes de localisation de protéines de jonction dans ces cellules et à des altérations de taille, de densité et d’orientation du cil, un organite essentiel au fonctionnement de ces cellules. Ces anomalies perturbent l’équilibre « division-différenciation » des cellules progénitrices. Celles-ci sont en effet issues d’un réservoir de cellules en division dont une partie se différencie en neurones tandis que l’autre continue de se diviser pour fournir de nouvelles cellules progénitrices. Chez les embryons porteurs de la mutation, ces cellules progénitrices entrent plus vite en différenciation au dépend du réservoir de cellules en division.  

Les chercheurs ont renouvelé l’expérience avec un modèle de souris de la maladie de Huntington à un stade équivalent de développement embryonnaire et ont retrouvé les mêmes anomalies. Ce travail leur a ainsi permis de valider ce modèle animal pour poursuivre l’exploration des mécanismes précoces de la maladie à d’autres stades du développement embryonnaire ou après la naissance.
« C’est la première fois que des anomalies du développement cérébral sont mises en évidence dans cette maladie. De plus, celles-ci sont relativement importantes et étendues bien que nous ne soyons pas encore capables de déterminer leurs conséquences directes », clarifient Sandrine Humbert et Alexandra Durr qui ont dirigé ces travaux.

Mais pourquoi les porteurs de la mutation ne manifestent-ils alors aucun symptôme avant un âge avancé ? « À ce stade, nous posons l’hypothèse que le cerveau met très tôt en place des mécanismes de compensation qui permettent un fonctionnement normal. Il se pourrait d’ailleurs qu’il en soit de même chez les personnes porteuses de mutations associées à d’autres types de dégénérescence comme la maladie d’Alzheimer ou la sclérose latérale amyotrophique », précisent les chercheuses.
Celles-ci vont maintenant poursuivre la description du développement cérébral chez des souris modèles de la maladie de Huntington, tenter de comprendre comment ces défauts précoces contribuent à la pathologie adulte, et comment la compensation de ces derniers pourrait être régulée pendant toute la période silencieuse sans symptômes. « Cette découverte a en outre des conséquences importantes sur la façon et le stade auxquels les traitements qui modifient le cours de la maladie doivent désormais être envisagés », concluent-elles.

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Les oméga-3 indispensables pour le cerveau dès l’adolescence

COMMUNIQUÉ | 23 JUIN 2017 - 11H42 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Les oméga-3 sont des acides gras indispensables pour le cerveau. Des carences en apport peuvent entraîner des comportements dépressifs. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Inserm et de l’Inra au sein de l’Unité 901 « Institut de neurobiologie de la Méditerranée » (Inserm/ Université d’Aix-Marseille) et de l’UMR 1256 « Nutrition et Neurobiologie Intégrée » (Inra/ Université de Bordeaux)  met en évidence les mécanismes à la base des pathologies développée chez des souris adultes ayant un régime faible en oméga-3 depuis l’adolescence. Des thérapies ont également pu être mises au point. Les résultats sont parus dans The Journal of Neuroscience.

La croissance rapide des sociétés occidentales a été associée à des changements conséquents de régimes alimentaires. L’alimentation est appauvrie en acides gras essentiels de type oméga-3, que l’on trouve en grande quantité dans les poissons gras comme le saumon, les graines de chia, la noix ou encore le soja. Ce type de régime alimentaire est un facteur de risque des troubles de la santé mentale comme la dépression ou le stress. Il est donc nécessaire de mieux appréhender les mécanismes qui lient une alimentation déséquilibrée aux troubles mentaux.

Une équipe marseillaise de l’Inserm basée à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée, en collaboration avec une équipe bordelaise de l’Inra, a développé un modèle murin de carence en oméga-3 depuis l’adolescence jusqu’à l’âge adulte. Les chercheurs ont ainsi remarqué que débuter ce régime faible en oméga-3 dès l’adolescence diminue les taux d’acides gras dans le cortex préfrontal (impliqué dans les fonctions cognitives complexes comme la prise de décision, le contrôle exécutif, le raisonnement) et aussi au niveau du noyau accumbens (impliqué dans la régulation de la récompense et des émotions), se traduisant à l’âge adulte, par des comportements de type anxieux et une diminution des fonctions cognitives.

Les chercheurs se sont par la suite intéressés aux mécanismes qui sous-tendent ces résultats et ont découvert que deux formes élémentaires d’apprentissage neuronal (au niveau des synapses, les zones de communications entre neurones) sont altérées dans le cortex préfrontal et le noyau accumbens des souris déficientes en oméga-3.
Dans le but de développer des solutions thérapeutiques innovantes, les scientifiques ont démontré que deux méthodes étaient efficaces pour restaurer totalement les fonctions cérébrales des souris adultes déficientes en oméga-3 et leurs comportements émotionnel et cognitif. « Pour cela il nous a suffi d’amplifier la capacité du récepteur (mGlu5) du glutamate (neurotransmetteur le plus important du système nerveux central) au niveau des neurones afin de rétablir les échanges, ou d’inhiber la dégradation du principal cannabinoïde naturellement sécrété par le cerveau et qui contrôlent la mémoire synaptique. » expliquent les chercheurs à la tête de l’étude, Olivier Manzoni et Sophie Layé.

Ces résultats indiquent que la nutrition est un facteur environnemental clé qui influence les fonctions cérébrales et le comportement jusqu’à l’âge adulte, bien après la fin de la période périnatale. Ces travaux ont permis l’identification de facteurs de risque nutritionnels dans les maladies neuropsychiatriques et indiquent des voies thérapeutiques nouvelles aux troubles comportementaux associés à la carence en oméga-3.

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Programmer des comportements cellulaires complexes devient possible

SCIENCE 09.04.2019

La programmation de populations de cellules vivantes permettrait d’effectuer des tâches complexes dans de nombreux domaines de santé : diagnostic, thérapies ou encore ingénierie de tissus et de matériaux. A Montpellier, des chercheurs du Centre de biochimie structurale (CBS) viennent de développer un nouveau type de circuits génétiques qui permet justement de programmer des opérations complexes à l’échelle d’un groupe de bactéries.

Contrôler l’action de cellules à des fins diagnostiques ou thérapeutiques est déjà une réalité. Les scientifiques savent par exemple modifier des lymphocytes T d’un patient pour les "dresser" contre sa tumeur. Mais ce travail est hautement spécifique, applicable à un type de cellules et pour une indication particulière. Une équipe Inserm propose aujourd'hui d’aller beaucoup plus loin dans la biologie synthétique, grâce à un nouveau système de circuits génétiques contrôlables de l’extérieur et permettant de générer des fonctions complexes. Ce système automatisé est à priori utilisable pour tous types d’applications. Un peu à l’image d’un logiciel informatique qui permet d’effectuer des tâches variées selon les souhaits des utilisateurs.
Concrètement, le laboratoire de Biologie synthétique, codirigé par de Jérôme Bonnet au Centre de biochimie structurale de Montpellier*, incorpore dans des bactéries de l’ADN synthétique permettant de reprogrammer leur comportement. Cet ADN porte des séquences indépendantes, sensibles à des signaux extérieurs différents, qui contrôlent l’expression d’enzymes pouvant eux-mêmes activer ou au contraire inhiber certains gènes. Ces séquences sont organisées de façon logique afin d’obtenir des réponses variées en fonction de la combinaison des signaux extérieurs utilisée. "Nous nous sommes inspirés des systèmes électroniques, qui grâce à une combinaison de signaux binaires - 0 et 1 - permettent d’aboutir à des fonctions variées, explique Jérôme Bonnet. En outre, pour démultiplier les possibilités, nous ne demandons pas à une seule cellule d’effectuer un programme complexe : nous divisons le travail entre plusieurs souches bactériennes, chacune effectuant une partie du programme. Nous exploitons ainsi la puissance des bactéries à trava

14 populations de bactéries et 65 000 programmes possibles
Pour prouver que cette approche fonctionne, le laboratoire a construit 14 bactéries différentes, chacune capable d'exécuter un "sous-programme" spécifique, dont il est possible de suivre l'exécution grâce à l’utilisation de gènes témoins produisant des protéines fluorescentes. En associant ces souches selon différentes combinaisons, ce sont plus de 65 000 possibilités d’activation ou d’inhibition de gènes qui peuvent être obtenues selon les signaux extérieurs appliqués (à ce stade, les signaux utilisés sont l'administration d'antibiotiques et de sucres).
Une autre caractéristique importante de ce travail est qu'il autorise l’automatisation de ce système pour obtenir la fonction souhaitée. Il repose en effet sur un algorithme qui génère les séquences d’ADN du circuit génétique selon les désidératas du chercheur. "Jusqu'à présent, la plupart des circuits biologiques étaient conçus sur mesure, ce qui rendait leur élaboration lente et réservée à un petit nombre d’initiés. A l’inverse, nos circuits génétiques multicellulaires peuvent être générés de manière automatisée, en fonction des besoins des utilisateurs à partir de l'outil CALIN, disponible en ligne. Notre but est vraiment de démocratiser la bioprogrammation", explique Sarah Guiziou, l’auteure principale de ce travail. "Nous avons créé un système logique garantissant une réponse prévisible. Maintenant les chercheurs peuvent l’utiliser pour des applications particulières".

Le laboratoire montpelliérain entend utiliser ce système pour développer des bactéries à visée thérapeutique. "Le microbiote a un rôle essentiel pour la santé, ajoute la chercheuse. Nous pourrions modifier des bactéries de la flore intestinale pour leur permettre de détecter des marqueurs et activer des processus thérapeutiques afin de lutter par exemple, contre les maladies métaboliques. Autre exemple, des bactéries se logent dans des tumeurs immunodéprimées et y sont à l’abri du système immunitaire. Il serait intéressant de les programmer pour détruire les cellules cancéreuses".

Note :
*unité 1054 Inserm/CNRS/Université de Montpellier, Centre de biochimie structurale, Montpellier
Source : S Guiziou et coll, Hierarchical composition of reliable recombinase logic devices. Nature Communications, édition en ligne du 28 janvier 2019, https://doi.org/10.1038/s41467-019-08391-y

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Anne Eichmann : apprendre à manipuler la barrière endothéliale pour soigner

Dans notre corps, un réseau des cellules endothéliales

cellules endothéliales
Cellules qui tapissent la face interne des vaisseaux sanguins.

sépare les liquides circulants, c’est-à-dire le sang et la lymphe, du milieu intérieur des tissus et organes. Cependant, le fonctionnement de cette barrière endothéliale diffère d’un organe à l’autre. Un pied aux Etats-Unis, l’autre en France, Anne Eichmann est passionnée par cette versatilité. Elle vient d’obtenir un financement du Conseil européen de la recherche (ERC Advanced Grant) afin d’en identifier les régulateurs clés : ces derniers constitueront autant de cibles thérapeutiques potentielles pour traiter différentes pathologies.


Comment avez-vous commencé à travailler sur les cellules endothéliales ?
J’avais engagé des études vétérinaires à Berlin, mais j’ai décidé de bifurquer vers la biologie humaine. Pour cela, j’ai commencé un nouveau cursus en Israël, à l’Institut Weizmann. J'y ai découvert le travail en laboratoire et ma vocation pour la recherche s’est éveillée. J’ai ensuite rejoint la France pour préparer ma thèse de doctorat à l'Institut d’embryologie du Collège de France, dirigée par mon mentor Nicole Le Douarin. J'y suis finalement restée plus de 10 ans ! C’est au Collège de France que j’ai dirigé ma première équipe et que j'ai commencé à travailler sur les cellules endothéliales qui sont aujourd’hui au cœur de mon travail. La biologie vasculaire est un domaine fascinant. Le tissu endothélial est très étendu à l’échelle de l’organisme : sa surface chez un humain adulte peut couvrir celle d’un terrain de tennis ! Par ailleurs, les cellules endothéliales jouent un rôle central dans les échanges de gaz, de médiateurs immunitaires ou de nutriments
nutriments
Substance alimentaire qui n’a pas besoin de subir de transformations digestives pour être assimilée par l’organisme.
entre le sang ou la lymphe et les organes.

Il existerait plus de 80 maladies touchant les cellules endothéliales. D'où vient cette diversité ?

Les cellules endothéliales forment une barrière entre l'intérieur des vaisseaux sanguins ou lymphatiques, et les tissus qu’ils traversent. Or, si la constitution du tissu endothélial est globalement identique où qu’il se situe dans l’organisme, son fonctionnement peut être très disparate, variant d’une très grande porosité à une très grande étanchéité. Devant cette diversité, on comprend que l’étiologie des dysfonctionnements le touchant soit également diversifiée : il peut s’agir d’infections bactériennes ou virales, d’allergies (respiratoires notamment), de maladies inflammatoires (psoriasis, maladie de Crohn…), de maladies neurodégénératives ou de cancers. L’enjeu est vaste car, malgré l’importance de ce tissu dans l’organisme, son fonctionnement est encore mal connu. J’ambitionne de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et facteurs moléculaires permettant au tissu endothélial d’adopter une telle diversité de comportement. Je souhaite aussi identifier les mécanismes physiopathologiques associés, avec l’objectif de définir de nouvelles approches thérapeutiques à plus long terme.


Quelles pistes de recherche allez-vous développer dans le cadre du financement ERC que vous avez obtenu ?
Nos précédents travaux ont notamment révélé le rôle d'un facteur de croissance
facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
, le VEGF-A, dans la néo-vascularisation et l’imperméabilité des vaisseaux lymphatiques de l’intestin. L’action du VEGF-A sur les vaisseaux lymphatiques intestinaux jouerait ainsi un rôle non négligeable dans l’obésité. Plus récemment, nous avons réussi à modifier l’étanchéité naturelle de la barrière hémato-encéphalique
barrière hémato-encéphalique
Barrière physiologique entre la circulation sanguine et le système nerveux central.
(BHE), en modifiant l’expression de gènes codant pour des protéines transmembranaires endothéliales contribuant aux jonctions intercellulaires serrées (tight-junctions). Cette découverte nous permet d’envisager de cibler ces protéines avec des anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
monoclonaux spécifiques, afin de bloquer leur fonctionnement et de permettre le passage transitoire de médicaments vers le tissu du système nerveux central
système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.

. Enfin, nous avons décrit certains mécanismes impliqués dans la porosité des vaisseaux lymphatiques et l’œdème chronique.
Avec le projet Breaking Barriers financé par l'ERC, nous voulons acquérir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la coordination de la fonction barrière de l’endothélium et trouver comment les manipuler à des fins thérapeutiques. Ces travaux seront conduits à travers les deux exemples extrêmes de la BHE et des vaisseaux lymphatiques, dans lesquels les jonctions entre cellules endothéliales sont très serrées ou très ouvertes. Le financement de l'ERC, d’un total de 2,5 millions d’euros sur 5 ans, va nous permettre de mener une recherche conceptuellement ambitieuse avec des approches de haute technologie. Il nous permet d’être encore plus compétitifs et capables de découvertes à potentiel translationnel et thérapeutique.

Anne Eichmann est responsable de l'équipe Vascular development and disease, au Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC - unité 970 Inserm/Université Paris Descartes), Paris.

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