Mieux comprendre le développement de la tête humaine grâce à sa toute première cartographie 3D chez l’embryon

08 Déc 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Image 3D obtenue en microscope à feuillet de lumière d’une glande lacrymale d’embryon humain de 12 semaines transparisé. Les différents éléments de la glande ont été colorisés à l’aide d’un logiciel de réalité virtuelle. © Raphael Blain/Alain Chédotal, Institut de la Vision (Inserm/CNRS/Sorbonne Université)
Améliorer nos connaissances du développement des structures complexes qui composent la tête humaine et ainsi mieux comprendre les anomalies congénitales causant des malformations : c’est le défi auquel une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de Sorbonne Université à l’Institut de la vision, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et des Hospices civils de Lyon est en passe de répondre. Grâce à une technique innovante permettant de rendre les structures crâniennes transparentes puis de prendre des photos 3D des cellules qui les composent, cette équipe de recherche a pu établir la toute première carte tridimensionnelle de la tête humaine embryonnaire. Ces résultats, à paraître dans Cell, ont déjà permis de mieux comprendre comment se forment certaines structures complexes de la tête, comme les glandes lacrymales et salivaires ou les artères de la tête et du cou. Ils ouvrent la voie à de nouveaux outils d’étude du développement embryonnaire.

La tête est la structure la plus complexe du corps humain. Outre les muscles et la peau qui la protègent, et le cerveau qu’elle abrite dans le crâne, elle contient notamment des vaisseaux, des nerfs ainsi que des glandes endocrines (qui sécrètent des hormones directement dans la circulation sanguine), comme l’hypophyse, et exocrines (qui sécrètent des substances vers le milieu extérieur), comme les glandes salivaires, qui produisent la salive, ou les glandes lacrymales, qui sécrètent les larmes.
Les connaissances actuelles sur le développement de la tête humaine et des structures complexes qui la composent sont rudimentaires et proviennent d’études réalisées pour la plupart dans la première moitié du xxe siècle, à l’aide de simples coupes histologiques. Ainsi, bien que des malformations de la tête existent chez environ un tiers des bébés présentant des anomalies congénitales, les mécanismes qui contrôlent le développement de la tête humaine sont encore mal compris.
Une équipe de recherche dirigée par Alain Chédotal, directeur de recherche Inserm à l’Institut de la vision (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) et professeur au laboratoire MéLiS des Mécanismes en sciences intégratives du vivant (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1/Hospices civils de Lyon), et par Yorick Gitton, chargé de recherche CNRS également à l’Institut de la vision, a utilisé une méthode de microscopie innovante pour apporter un nouvel éclairage sur le développement de la tête humaine.
La technologie mise en œuvre avait précédemment été utilisée chez l’embryon par l’équipe pour étudier le développement d’autres organes humains[1]. Elle est appelée transparisation car elle permet de rendre les organes transparents à la lumière. L’échantillon transparisé est ensuite imagé en 3D à l’aide d’un microscope spécial qui scanne avec une fine feuille de lumière laser. Ceci permet de localiser in situ les cellules qui constituent les tissus embryonnaires.
Les chercheuses et chercheurs sont parvenus à appliquer cette technique à des embryons à différents stades de développement, issus de la biobanque de tissus humains constituée dans le cadre du programme HuDeCA (Human Developmental Cell Atlas) coordonné par l’Inserm[2]. Grâce aux clichés obtenus, ils sont ainsi parvenus à dresser la première carte tridimensionnelle de la tête humaine embryonnaire[3].
Dans un second temps, l’équipe de recherche a utilisé la réalité virtuelle pour analyser les images 3D et « naviguer » ainsi virtuellement dans les embryons.
« Cela nous a permis de découvrir des caractéristiques jusqu’alors inconnues du développement des muscles, des nerfs et des vaisseaux sanguins crâniens, du crâne et des glandes exocrines crâniennes, indique Alain Chédotal. Par exemple, les tout premiers stades de développement des glandes salivaires et lacrymales n’avaient jamais pu être étudiés chez l’être humain. Nos travaux nous ont permis de commencer à visualiser et à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la mise en place de ces structures extrêmement complexes anatomiquement », ajoute-t-il.
 

Image 3D obtenue en microscope à feuillet de lumière d’un œil d’embryon humain transparisé de 12 semaines. Les 6 muscles oculomoteurs responsables des mouvements des yeux et les 3 nerfs moteurs (en blanc, vert et rouge), ont été colorisés à l’aide d’un logiciel de réalité virtuelle. ©Raphael Blain/Alain Chédotal, Institut de la Vision (Inserm/CNRS/Sorbonne Université)
Les scientifiques ont également mis en place une interface web (Hudeca.com) permettant non seulement d’accéder aux images obtenues dans ces travaux, mais également à des modèles pour l’impression 3D et à des reconstructions 3D interactives d’embryons humains. Cette plateforme fournit ainsi de précieuses ressources qui pourront également contribuer à la formation des étudiants en médecine.

Dans de prochains travaux, l’équipe de recherche va tenter de cartographier toutes les cellules de certains organes, comme la rétine.
« À ce stade, c’est un peu comme si nous avions cartographié les continents et les pays mais qu’il nous restait à positionner les villes et les habitants », explique Alain Chédotal, dont l’équipe va aussi collaborer avec des médecins pour appliquer la technologie à des prélèvements pathologiques.
« Les nouvelles connaissances sur l’embryologie humaine apportées par ces travaux, ainsi que les nouveaux outils qui y sont développés, ont des implications importantes pour la compréhension des malformations cranio-faciales et des troubles neurologiques, ainsi que pour l’amélioration des stratégies diagnostiques et thérapeutiques », conclut le chercheur.
 
[1] Voir à ce sujet notre communiqué de presse du 23 mars 2017 : https://presse.inserm.fr/lembryon-humain-comme-vous-ne-lavez-jamais-vu/27807/
[2] Lancé en 2019, le programme transversal HuDeCa porté par l’Inserm a pour objectif de construire le premier atlas des cellules de l’embryon et du fœtus humain. Il ambitionne également la structuration de la recherche en embryologie humaine au niveau français et le développement des bases de données. À plus long terme, ce programme devrait servir de fondement à la compréhension de l’origine des maladies chroniques ou des malformations congénitales.
[3] À l’exception spécifique du cerveau, qui n’est pas une structure étudiée dans ces travaux.

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Meilleure compréhension de la maladie d’Alzheimer : une étude confirme l’intérêt de la caféine comme piste de traitement

05 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Image illustrant l’augmentation neuronale du récepteur A2A (en rouge) dans l’hippocampe de souris. On observe en bleu les noyaux de cellules (marqueur DAPI). © Émilie Faivre
En France, 900 000 personnes sont atteintes de la maladie d’Alzheimer ou d’une autre maladie apparentée. Le risque de développer la maladie d’Alzheimer dépend de facteurs génétiques et environnementaux. Parmi ces derniers, différentes études épidémiologiques suggèrent qu’une consommation régulière et modérée de caféine ralentit le déclin cognitif lié au vieillissement et le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Dans une nouvelle étude[1], des chercheurs et des chercheuses de l’Inserm, du CHU de Lille et de l’Université de Lille, au sein du centre de recherche Lille Neuroscience et cognition, ont fait un pas de plus dans la compréhension des mécanismes qui sous-tendent le développement de la maladie d’Alzheimer. Ils viennent de mettre en évidence que l’augmentation pathologique de certains récepteurs dans les neurones au moment du développement de la maladie favorise la perte des synapses, et de fait, le développement précoce des troubles de la mémoire dans un modèle animal de la maladie. Leurs résultats permettent aussi de confirmer l’intérêt de conduire des essais cliniques pour mesurer les effets de la caféine sur le cerveau de patients à un stade précoce de la pathologie. Ils sont publiés dans la revue Brain.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par des troubles de la mémoire, des fonctions exécutives et de l’orientation dans le temps et dans l’espace. Elle résulte d’une lente dégénérescence des neurones, débutant au niveau de l’hippocampe (une structure cérébrale essentielle pour la mémoire) puis s’étendant au reste du cerveau. Les patients atteints par cette pathologie présentent deux types de lésions microscopiques au niveau de leur cerveau : les plaques séniles (ou plaques amyloïdes) et les dégénérescences neurofibrillaires (ou pathologie Tau), participant au dysfonctionnement des neurones et à leur disparition[2].
Des travaux avaient déjà montré que l’expression de certains récepteurs, appelés A2A, étaient retrouvés augmentés dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer au niveau de l’hippocampe. Cependant, l’impact de la dérégulation de ces récepteurs sur le développement de la maladie et des troubles cognitifs associés demeurait méconnu jusqu’ici. Dans une nouvelle étude, une équipe de recherche dirigée par le chercheur Inserm David Blum s’est intéressée à cette question.
Les scientifiques ont réussi à reproduire une augmentation précoce[3] de l’expression des récepteurs adénosinergiques A2A, telle qu’observée dans le cerveau des patients, dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer qui développe des plaques amyloïdes. L’objectif était d’évaluer les conséquences de cette augmentation sur la maladie et de décrire les mécanismes en jeu.
Les résultats de leur recherche montrent que l’augmentation en récepteurs A2A favorise la perte des synapses[4] dans l’hippocampe des « souris Alzheimer ». Ceci a pour effet le déclenchement précoce des troubles de la mémoire chez les animaux. Les scientifiques ont ensuite montré qu’un dysfonctionnement de certaines cellules du cerveau, les cellules microgliales, en partie responsables de l’inflammation cérébrale observée dans la maladie, pourraient être impliquées dans la perte des synapses, en réponse à une augmentation en récepteurs A2A.
Des mécanismes similaires avaient déjà précédemment été décrits par l’équipe, cette fois-ci dans un autre modèle de la maladie développant les lésions Tau[5].
« Ces résultats suggèrent que l’augmentation d’expression des récepteurs A2A modifie la relation entre les neurones et les cellules microgliales. Cette altération pourrait être à l’origine d’une escalade d’effets entraînant le développement des troubles de la mémoire observés », explique Émilie Faivre, co-dernière autrice de l’étude, chercheuse au sein centre de recherche Lille Neuroscience et Cognition (Inserm/Université de Lille/CHU de Lille).
 
La caféine : une piste de traitement intéressante pour prévenir précocement le déclin cognitif ?
Plusieurs études ont déjà suggéré qu’une consommation régulière et modérée de caféine (ce qui correspond à une consommation de 2 à 4 tasses de café par jour) pouvait ralentir le déclin cognitif lié au vieillissement et le risque de développer la maladie d’Alzheimer.
En 2016, la même équipe de recherche avait décrit un des mécanismes par lequel la caféine pouvait avoir cette action bénéfique chez l’animal, réduisant les troubles cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer. Les scientifiques avaient alors montré que les effets de la caféine étaient liés à sa capacité de bloquer l’activité des récepteurs adénosinergiques A2A, ces mêmes récepteurs dont l’expression se trouvent anormalement augmentée dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer[6].
« En décrivant, dans notre nouvelle étude, le mécanisme par lequel l’augmentation pathologique de l’expression des récepteurs A2A entraîne une cascade d’effets conduisant à une aggravation des troubles de la mémoire, nous confirmons l’intérêt de pistes thérapeutiques qui pourraient agir sur cette cible. Nous mettons donc encore une fois en avant l’intérêt de tester la caféine dans le cadre d’un essai clinique sur des patients atteints de formes précoces de la maladie. En effet, on peut imaginer qu’en bloquant ces récepteurs A2A, dont l’activité est augmentée chez le patient, cette molécule puisse prévenir le développement des troubles de la mémoire voire d’autres symptômes cognitifs et comportementaux », poursuit David Blum, directeur de recherche à l’Inserm, co-dernier auteur de l’étude.
Un essai clinique de phase 3[7], porté par le CHU de Lille, est actuellement en cours. Son objectif est d’évaluer l’effet de la caféine sur les fonctions cognitives de patients atteints de formes précoces à modérées de la maladie d’Alzheimer.
 
[1]Ces travaux ont fait l’objet d’un soutien de la Fondation Alzheimer, de la FRM, de l’ANR, du CoEN (LICEND), de l’Inserm, de l’Université de Lille, du CHU de Lille et du labEx Distalz (Development of Innovative Strategies for a Transdisciplinary Approach to Alzheimer’s Disease) dans le cadre des investissements d’avenir.
[2] Lire le dossier sur la maladie d’Alzheimer et consulter la BD Inserm qui explique de façon graphique les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le développement de la maladie.
[3] A un stade au cours duquel normalement les animaux ne souffrent pas encore de troubles de la mémoire.
[4] Zones qui permettent la transmission des informations entre les neurones.
[5] Exacerbation of C1q dysregulation, synaptic loss and memory deficits in tau pathology linked to neuronal adenosine A2A receptor, Brain, Volume 142, Issue 11, November 2019, Pages 3636–3654, https://doi.org/10.1093/brain/awz288
[6] Lire le communiqué de presse
[7] L’essai clinique CAFCA de phase 3 est conduit par le neurologue Thibaud Lebouvier, en lien avec le laboratoire LilNCog et le Centre Mémoire du CHU de Lille. https://www.cafca-alzheimer.fr/

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Nouvelle découverte sur la stabilisation de nos souvenirs pendant le sommeil

17 Oct 2019 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Photo by Kinga Cichewicz on Unsplash
Des scientifiques du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Collège de France/Inserm)1 ont démontré que les ondes delta émises pendant notre sommeil ne sont pas des périodes de silence généralisé durant lesquelles le cortex se repose, comme cela est décrit depuis des décennies dans la littérature scientifique. Au contraire, elles permettent d’isoler des assemblées de neurones jouant un rôle essentiel lors de la formation des souvenirs à long terme. Ces résultats sont publiés le 18 octobre 2019 dans la revue Science.

Pendant le sommeil, l’hippocampe se réactive spontanément en générant une activité semblable à celle de l’éveil. Il transmet alors des informations au cortex qui réagit en conséquence. Cet échange est souvent suivi par une période de silence appelée « onde delta » puis d’une activité rythmique appelée « fuseau de sommeil ». C’est à ce moment que les circuits corticaux se réorganisent pour former des souvenirs stables. Cependant, le rôle des ondes delta dans la formation de nouveaux souvenirs reste une énigme : pourquoi une période de silence vient-elle interrompre l’enchaînement entre les échanges d’information hippocampo-corticaux et la réorganisation fonctionnelle du cortex ?
La chercheuse et le chercheur co-auteurs de cet article ont regardé de plus près ce qui se passe au cours des ondes delta elles-mêmes. Ils ont découvert, avec surprise, que le cortex n’est pas tout à fait silencieux mais que quelques neurones restent actifs et s’organisent en assemblées, c’est-à-dire en de petits ensembles coactifs codant des informations. Cette observation inattendue suggère que les quelques neurones qui s’activent alors que tous les autres se taisent peuvent ainsi effectuer des calculs importants à l’abri de possibles perturbations. Et les découvertes de cette étude vont encore plus loin ! En effet, les réactivations spontanées de l’hippocampe déterminent quels neurones corticaux restent actifs pendant les ondes delta et révèlent ainsi la transmission d’informations entre les deux structures cérébrales. En outre, les assemblées activées pendant les ondes delta sont constituées de neurones qui ont été fortement sollicités lors de l’apprentissage d’une tâche de mémoire spatiale au cours de la journée. Tous ces éléments suggèrent que ces processus sont impliqués dans la consolidation de la mémoire. Pour le démontrer, les scientifiques ont provoqué, chez les rats, des ondes delta artificielles afin d’isoler soit des neurones associés aux réactivations de l’hippocampe, soit des neurones au hasard.
Résultat : lorsque les bons neurones sont isolés, les rats parviennent à stabiliser leurs souvenirs et réussissent le test spatial le lendemain.

Ces résultats engendrent ainsi une profonde révision de notre compréhension du cortex. Les ondes delta seraient un moyen d’isoler sélectivement des assemblées de neurones choisies, qui transmettent une information cruciale entre les périodes de dialogue hippocampo-cortical et de réorganisation des circuits corticaux, pour former des souvenirs à long terme.

1 Membre associé de l’Université PSL, le Collège de France mène depuis 2009 une politique volontariste d’accueil d’équipes indépendantes qui bénéficient de services techniques et scientifiques mutualisés et d’un environnement multidisciplinaire exceptionnel. Vingt-deux équipes sont actuellement hébergées au sein du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie ainsi que dans les instituts de chimie et de physique du Collège de France. Soutenu notamment par le CNRS, ce dispositif est ouvert aux chercheurs français et étrangers. Il contribue à consolider l’attractivité de Paris dans la géographie mondiale de la recherche.

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Un contrôle de neurorécepteur par la lumière pour atténuer les symptômes de la douleur chronique

20 décembre 2016    BIOLOGIE SANTÉ

La douleur nous sert de précieux signal d'alarme, mais elle se transforme en véritable maladie lorsqu'elle devient chronique. Une équipe internationale, comprenant des chercheurs du CNRS et de l'Inserm1, a identifié et contrôlé un des centres associés aux douleurs chroniques. Ces travaux, publiés le 20 décembre 2016 dans Molecular Psychiatry, ont permis d'en soulager les symptômes chez des souris et de montrer la capacité du cerveau d'y remédier.

Alors qu'environ 20% de la population européenne a connu des épisodes de douleur chronique, les traitements sont efficaces chez moins de la moitié des patients. Cette maladie est pourtant associée à des modifications du système nerveux. Les chercheurs souhaitent donc comprendre comment le cerveau module la douleur physique et les désordres affectifs et cognitifs qui l'accompagnent : anxiété, perte des émotions positives, hypersensibilité à la douleur… Dans cette étude, ils se sont penchés sur l'amygdale, une région du cerveau impliquée dans la gestion de la douleur et des émotions, et sur le récepteur du glutamate de type 4 (mGlu4). Il s'agit du principal transmetteur des signaux de douleur dans le système nerveux des mammifères. Ce neurorécepteur détecte la présence du glutamate et diminue, selon les besoins, sa libération au niveau de la synapse.

Afin d'étudier ces récepteurs, les chercheurs utilisent en général un ligand capable de les activer ou de les inhiber. Ils ont innové en créant un ligand particulier photo-contrôlable, l'optogluram, dont l'action sur mGlu4 est pilotée par la lumière. L'utilisation de fibres optiques leur permet alors de contrôler très précisément l'activation du neurorécepteur dans une zone donnée du cerveau. Les scientifiques se sont penchés sur des souris conscientes et libres de leurs mouvements, atteintes de douleurs inflammatoires chroniques. En activant l'optogluram par la lumière, ils ont pu inhiber de manière rapide et réversible ces symptômes douloureux, démontrant ainsi que le cerveau de ces souris conservait sa capacité à contrer ces effets. Avec l'identification d'un modulateur capable d'agir sur la douleur chronique, ces travaux sont  porteurs d'espoirs thérapeutiques.
 

Vue des synapses dans l'amygdale d'une souris, obtenue par microscopie confocale. En rouge les récepteurs mGlu4 et en vert ceux de mGlu1a. La barre blanche en bas à droite correspond à 5 μm.
 
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Bibliographie
Dynamic modulation of inflammatory pain-related affective and sensory symptoms by optical control of amygdala metabotropic glutamate receptor 4.
Charleine Zussy, Xavier Gómez-Santacana, Xavier Rovira, Dimitri De Bundel, Sara Ferrazzo, Daniel Bosch, Douglas Asede, Fanny Malhaire, Francine Acher, Jesús Giraldo, Emmanuel Valjent, Ingrid Ehrlich, Francesco Ferraguti, Jean-Philippe Pin, Amadeu Llebaria & Cyril Goudet
Publié le 20/12/2016 dans Molecular Psychiatry.
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+33 (0)4 34 35 92 77
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