Le cervelet, une région du cerveau clé pour la socialisation

COMMUNIQUÉ | 16 JUIN 2022 - 17H01 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
Situé à l’arrière du crâne, le cervelet est une région du cerveau essentielle au contrôle de la fonction motrice, mais il contribue également aux fonctions cognitives supérieures, notamment aux comportements sociaux. Dans une étude récente, un consortium de recherche international comprenant des scientifiques de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències Universitat Autònoma de Barcelone (INc-UAB) (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) a découvert comment l’action d’un neurotransmetteur dans le cervelet, la dopamine, module les comportements sociaux via une action sur des récepteurs à dopamine spécifiques appelés D2R. En utilisant différents modèles de souris et des outils génétiques, les chercheurs et chercheuses montrent que des changements dans les niveaux de D2R, dans un type spécifique de cellules du cervelet, modifient la sociabilité et la préférence pour la nouveauté sociale, sans pour autant affecter les fonctions motrices. Ces résultats, publiés dans le journal Nature Neurosciences, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de certains troubles psychiatriques liés à la sociabilité, comme les troubles du spectre autistique (TSA), les troubles bipolaires ou la schizophrénie.

La dopamine (DA) est le neurotransmetteur clef dans le système de récompense du cerveau, impliquée dans le contrôle de la motivation, des états émotionnels et des interactions sociales. La régulation de ces processus repose en grande partie sur l’activation de circuits neuronaux intégrés dans les régions limbiques. Cependant, des preuves récentes indiquent que le cervelet, une région classiquement associée au contrôle moteur, peut également contribuer aux fonctions cognitives supérieures, y compris les comportements sociaux.

Pour aller plus loin et mieux comprendre le rôle du cervelet, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències UAB (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) ont mis en évidence un nouveau rôle de la dopamine au niveau du cervelet, montrant qu’elle module les comportements sociaux chez la souris.

En combinant une analyse transcriptomique[1] spécifique au type de cellule, des analyses par immunofluorescence et de l’imagerie 3D, les chercheurs ont d’abord démontré la présence d’un type particulier de récepteurs de la dopamine (nommé D2R) dans les principaux neurones de sortie du cervelet, les cellules de Purkinje. Grâce à des enregistrements de l’activité neuronale, ils ont pu montrer que les D2R modulaient l’excitation des cellules de Purkinje.
« Cette première série de résultats était déjà déterminante pour nous, car elle dévoilait que les D2R étaient bien présents dans le cervelet, ce qui n’était pas clair jusqu’à ce jour, et que, malgré leur faible niveau d’expression, ils étaient fonctionnels », souligne Emmanuel Valjent, directeur de recherche à l’Inserm et coordinateur de l’étude.

Comprendre le rôle de la dopamine dans le cervelet
Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la fonction de ces récepteurs D2R au sein de ces neurones du le cervelet. En utilisant des approches génétiques permettant de réduire ou d’augmenter la quantité des récepteurs D2R sélectivement dans les cellules de Purkinje, ils ont analysé l’impact de ces altérations sur les fonctions motrices et non motrices du cervelet.

Les scientifiques ont ainsi montré qu’il existe une association entre la quantité de D2R qui sont exprimés dans les cellules de Purkinje et la modulation des comportements sociaux.
« Réduire l’expression de ce récepteur spécifique de la dopamine a altéré la sociabilité des souris ainsi que leur préférence pour la nouveauté sociale, alors que leur coordination et leurs fonctions motrices n’ont pas été affectées » explique le Dr Laura Cutando, post doctorante à l’Inserm, aujourd’hui chercheuse à l’UAB, et première auteure de l’article.
Cette étude constitue un premier pas vers une meilleure compréhension du rôle de la dopamine dans le cervelet et des mécanismes sous-jacents aux troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le TDAH et les troubles anxieux, qui ont tous en commun une altération des niveaux de dopamine et des comportements sociaux altérés.
 
[1] La transcriptomique est l’analyse des ARN messagers transcrits dans une cellule, tissu ou organisme, permettant de quantifier l’expression des gènes.

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Régénérer les neurones perdus, un pari réussi pour la recherche

COMMUNIQUÉ | 30 SEPT. 2021 - 13H57 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
De nombreuses pathologies du système nerveux central sont associées à une mort de neurones sans que le cerveau ne soit capable de les régénérer. Ce phénomène est notamment observé dans la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer, suite aux accidents vasculaires cérébraux mais aussi dans certaines formes d’épilepsies. Comment régénérer ces neurones perdus ? C’est à cette question qu’a répondu une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 à l’Institut Cellule Souche et Cerveau, en collaboration avec le King’s College de Londres. En utilisant un modèle animal d’épilepsie, les chercheurs et chercheuses sont parvenus à transformer des cellules non-neuronales présentes dans le cerveau en nouveaux neurones inhibiteurs qui permettent de diminuer de moitié l’activité épileptique chronique. Ces travaux permettent d’envisager à terme un effet thérapeutique de cette stratégie. Les résultats de cette étude font l’objet d’une publication dans la revue Cell Stem Cell
Notre cerveau est globalement dépourvu de capacités régénératives pour remplacer les neurones endommagés ou perdus. L’objectif de la médecine régénérative est de remplacer les cellules perdues afin de corriger les troubles fonctionnels associés à la perte de ces cellules. La reprogrammation cellulaire directe (par opposition à la reprogrammation en cellules souches pluripotentes induites) a émergé comme une stratégie innovante qui consiste à « reprogrammer » l’identité de certaines cellules non-neuronales présentes au sein même du cerveau malade pour les transformer en neurones. Pour que cette stratégie puisse être efficace, les défis sont nombreux. Les nouveaux neurones doivent s’intégrer dans les réseaux de neurones survivants et prendre le relai des neurones qu’ils remplacent afin de corriger les troubles pathologiques.
C’est cette stratégie qui est explorée dans une nouvelle étude publiée dans la revue Cell Stem Cell. Une équipe de chercheurs associant l’Inserm, le CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 est ainsi parvenue à transformer des cellules gliales du cerveau en nouveaux neurones dans un modèle de souris atteint d’épilepsie mésio-temporale, la forme d’épilepsie pharmaco-résistante la plus fréquente chez l’Homme.

Les cellules gliales en prolifération : une source cellulaire pour générer des neurones
Lors de la mort neuronale, comme observée dans le cas de l’épilepsie mésio-temporale, la forme la plus fréquente d’épilepsie focale de l’adulte, les cellules gliales présentes dans l’environnement direct des neurones endommagés réagissent en se multipliant sans que cette réponse gliale ne résolve le problème.
Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont eu l’idée de tirer parti de cette prolifération et d’utiliser ces cellules gliales surnuméraires. Dans un premier temps, il a fallu identifier des gènes permettant de transformer ces cellules gliales en neurones inhibiteurs, dont la perte joue un rôle clé dans la survenue des crises épileptiques, afin de rétablir l’équilibre des activités neuronales qui a été impacté. Les chercheurs ont ainsi sélectionné des gènes connus pour être impliqués dans la genèse de ces neurones inhibiteurs durant le développement.
En forçant l’expression de ces gènes, ils ont pu reprogrammer l’identité des cellules gliales pour en faire des neurones dits « neurones induits », dont les propriétés sont comparables à ceux disparus dans la maladie. Grâce à une chirurgie stéréotaxique[1], les gènes ont été insérés directement dans le cerveau des souris au niveau du foyer épileptique à l’aide de vecteurs viraux désactivés induisant la reprogrammation des cellules gliales. En quelques semaines, la grande majorité de ces cellules gliales ayant reçu les gènes s’étaient transformées en nouveaux neurones.

Des neurones fonctionnels intégrés dans le réseau épileptique
Les résultats de l’étude indiquent que les neurones induits adoptent une identité de neurones inhibiteurs qui présentent un ensemble de caractéristiques moléculaires comparables à celles des neurones qui ont dégénéré dans l’épilepsie.
Grâce à des enregistrements électrophysiologiques, les scientifiques ont pu confirmer qu’il s’agissait bien de neurones fonctionnels, capables d’inhiber les neurones voisins responsables des crises, réduisant ainsi leur activité. Puis, grâce à des traçages des connexions entre les neurones, ils ont pu déterminer que les neurones induits étaient pleinement intégrés dans le réseau épileptique mais également plus largement dans le cerveau.
Enfin, grâce à des enregistrements électroencéphalographiques (EEG) réalisés dans le foyer des crises, les chercheurs ont pu montrer chez les souris reprogrammées une réduction de moitié des crises épileptiques.

« Ces résultats révèlent ainsi le potentiel thérapeutique de cette stratégie de reprogrammation cellulaire pour combattre une pathologie comme l’épilepsie mésio-temporale. Une aubaine dans le cas précis de cette maladie alors que 30% des patients qui en sont atteints sont réfractaires aux traitements pharmacologiques », explique Christophe Heinrich, concepteur de l’étude.

Même si la route est encore longue avant d’aboutir à une réelle transposition de ces recherches aux patients, cette étude met en lumière la reprogrammation des cellules gliales en neurones comme une nouvelle stratégie capable de modifier une pathologie telle que l’épilepsie, mais qui pourrait se généraliser à d’autres pathologies dévastatrices de notre cerveau.

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Dépression : par quel mécanisme agit l’électroconvulsivothérapie ?

PUBLIÉ LE : 26/09/2018


        ACTUALITÉ SCIENCE
L’électroconvulsivothérapie correspond à l’application de courants électriques à la surface du cerveau. Chez les patients atteints de dépression sévère, elle permet de réduire les symptômes et montre une très bonne efficacité. Des chercheurs Inserm, en collaboration avec des psychiatres du CHU de Grenoble, viennent de comprendre pourquoi.

Pourquoi l’électroconvulsivothérapie soulage-elle les patients atteints de dépression sévère ? Une équipe de l’Institut des neurosciences de Grenoble*, dirigée par Annie Andrieux, apporte d’importants éléments de réponse à cette question. L’électroconvulsivothérapie est un traitement par chocs électriques administrés sous anesthésie, à l’aide d’électrodes placées sur le cerveau. Elle est indiquée chez les patients souffrant de dépression sévère résistante aux traitements pharmacologiques. Elle est aussi utilisée en situation d’urgence, en raison de sa rapidité d’action par rapport aux médicaments dont le bénéfice s’observe après plusieurs semaines. Si son efficacité a été prouvée en clinique, son utilisation est longtemps restée empirique : médecins et chercheurs ignoraient tout de son mécanisme d’action.

Un modèle de souris dépressives
Des travaux menés chez des animaux sains suggéraient une modification du microenvironnement cérébral, notamment une augmentation de la prolifération cellulaire et de la production de facteurs neurotrophiques, des protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones. Mais pour aller plus loin et explorer l’effet de l’électroconvulsivothérapie en situation « réelle », les chercheurs devaient pouvoir travailler avec des animaux malades. Or l’équipe d’Annie Andrieux possédait justement un modèle de souris présentant des troubles comportementaux qui rappelaient certains symptômes de la dépression humaine, en particulier un manque de motivation sévère et chronique. Les chercheurs ont donc utilisé ce modèle pour démarrer un programme de recherche translationnelle visant à comprendre les mécanismes d’action de l’électroconvulsivothérapie. Ils ont travaillé en lien étroit avec Jérôme Holtzmann, psychiatre au CHU de Grenoble pour qui l’électroconvulsivothérapie est une pratique clinique habituelle, et en collaboration avec Marie-Francoise Suaud-Chagny, responsable d’une équipe de recherche en psychiatrie translationnelle à Lyon**. Le programme a reçu le soutien de la région Rhône Alpes Auvergne***.
A l’image de la cure initiale effectuée chez les patients, les chercheurs ont administré aux rongeurs une série de chocs électriques à raison de 5 sessions par semaine pendant 15 jours. En soumettant les animaux à différents tests comportementaux, de motivation, de mobilité/curiosité, ils ont observé une amélioration des symptômes en fin de traitement. Néanmoins, après environ un mois les souris ont rechuté, comme cela s’observe en clinique. Les patients rechutent en effet généralement quatre à six mois après une cure initiale, obligeant l’ajout de séances de consolidation régulières au cours de l’année. Les chercheurs ont donc appliqué ce protocole de consolidation à leurs animaux, en les soumettant à deux séances hebdomadaires supplémentaires pendant cinq semaines. Comme chez l’humain, ils ont obtenu une persistance de l’amélioration comportementale.

Des nouveaux neurones mieux intégrés
Parallèlement à l’évaluation des symptômes, les chercheurs ont analysé la formation de nouveaux neurones et leur devenir dans l’hippocampe des animaux, siège de la neurogenèse adulte. Pour cela ils ont injecté des marqueurs qui s’incorporent dans l’ADN des cellules en prolifération et permettent de les suivre pendant toute la durée de leur vie. Ils ont également infecté ces cellules en prolifération avec des rétrovirus qui contiennent une molécule fluorescente capable de se répandre dans les neurones et permettant ainsi d’en observer la forme.
En procédant à ces expériences avant et après les cures, ils ont pu constater la formation accrue de nouveaux neurones après les chocs électriques et, surtout, leur très bonne intégration dans le réseau neuronal, avec l’apparition de nombreuses prolongations dendritiques permettant de multiplier les connexions avec les autres neurones. « Cette bonne intégration favorise la survie des neurones et une meilleure transmission des messages neuronaux. C’est certainement à elle que l’on peut attribuer l’amélioration des symptômes. Malheureusement le bénéfice s’estompe à l’arrêt du traitement », explique Sylvie Gory-Fauré*, responsable de ces travaux.
Les chercheurs doivent encore découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces phénomènes. Ils pourraient alors mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. « En attendant, mieux comprendre le fonctionnement de cette thérapie permet aux médecins de mieux l’expliquer à leurs patients : cela peut favoriser son acceptation, car ce traitement n’a pas toujours une très bonne image et reste très souvent mal compris du grand public », clarifie Sylvie Gory-Fauré.

Notes
* unité 1216 Inserm/Université de Grenoble Alpes, équipe Physiopathologies du cytosquelette, Grenoble Institut des neuroscience (GIN)
** unité 1028 Inserm/CNRS/Université Saint-Etienne-Jean Monet/Université Claude Bernard Lyon 1, équipe Désordres Psychiatriques, de la résistance à la réponse, Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL)
*** HVN-ARC2, salaire doctorant
Source : J Jonckheere et coll, Short- and long-term efficacy of electroconvulsive stimulation in animal models of depression : The essential role of neuronal survival. Brain Stim, édition en ligne du 15 août 2018

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Découverte de nouveaux marqueurs génétiques à l’origine d'une maladie des artères essentiellement féminine

COMMUNIQUÉ | 21 OCT. 2021 - 14H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION
 
La dysplasie fibromusculaire artérielle est une anomalie de la paroi de certaines artères entraînant une augmentation du risque cardiovasculaire chez les personnes qui en sont atteintes. Selon de récentes estimations, 3% de la population générale pourrait en être affectée et au moins 80% des personnes atteintes de cette maladie sont des femmes. Alors que les connaissances scientifiques sur cette maladie étaient jusqu’ici limitées, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris, en collaboration avec l’Université du Michigan, sont parvenus à décrire la composante génétique de la maladie, premier par vers l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Chez les personnes atteintes, ils ont identifié des variations génétiques dans quatre gènes. Ces résultats font l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.

Certaines formes d’accidents vasculaires cérébraux, d’hypertension et d’infarctus du myocarde surviennent plus fréquemment chez des femmes en apparente bonne santé, âgées de moins de 60 ans, dont le poids et le bilan lipidique sont normaux. Ces patientes peuvent être ensuite diagnostiquées d’une dysplasie fibromusculaire artérielle, maladie qui se traduit par la déformation, voire le rétrécissement des artères[1]. Celles-ci ne sont alors plus en mesure d’irriguer correctement des organes vitaux comme les reins, le cœur et le cerveau.

Actuellement, la seule option thérapeutique proposée aux patients atteints de cette maladie est la dilatation mécanique des déformations des artères par une technique médico-chirurgicale appelée angioplastie percutanée, pourtant inefficace dans de nombreux cas. Connaître les bases génétiques d’une telle maladie est donc indispensable pour envisager la mise en place de traitements spécifiques.
Dans une nouvelle étude[2], des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris ont passé au peigne fin les données génétiques de 1 500  personnes atteintes de dysplasie fibromusculaire artérielle, les comparant à celles de plus de 7 000  témoins issus de la population générale.
Ils ont ainsi pu identifier des variations génétiques dans quatre gènes associés à la dysplasie fibromusculaire artérielle. Celles-ci seraient à l’origine d’une altération de la fonction des cellules qui composent la musculature de l’artère (les cellules musculaires lisses) et impacteraient le travail de régulation de la distribution sanguine et de maintien de la pression artérielle des artères musculaires, comme l’artère rénale et l’artère carotide.
Les résultats de cette étude indiquent que la dysplasie fibromusculaire artérielle serait génétiquement déterminée par un très grand nombre de variations génétiques dont l’impact individuel serait faible. Cependant, additionnées, leur impact serait important (représentant environ 40% des facteurs génétiques impliqués dans la maladie) et provoquerait la survenue de maladies graves comme l’accident vasculaire cérébral et l’hypertension.

Enfin, grâce à un travail de recherche incluant la comparaison génétique avec d’autres maladies cardiovasculaires, les chercheurs ont découvert qu’une proportion importante des causes génétiques de la dysplasie fibromusculaire artérielle sont identiques à celles retrouvées dans l’hypertension artérielle, la céphalée migraineuse et l’anévrysme intracrânien, des maladies où les femmes sont souvent surreprésentées également.
Comprendre les mécanismes biologiques impliqués dans cette maladie pourrait ainsi permettre de comprendre les mécanismes biologiques communs à ces maladies cardiovasculaires et neuro-vasculaires.

« Nos résultats apportent de nouvelles connaissances biologiques sur cette maladie singulière, ainsi que sur les gènes et les pistes à explorer, afin de parvenir à identifier des cibles thérapeutiques pour la dysplasie fibromusculaire artérielle. Cette étude apporte également un argument supplémentaire sur l’utilité d’étudier les formes féminines de la maladie cardiovasculaire car cela permet d’aborder des aspects différents de ceux déjà établi par l’étude de maladies cardiovasculaires classiques où les hommes sont surreprésentés », explique Nabila Bouatia-Naji, directrice de recherche à l’Inserm, et chef d’équipe au PARCC (Paris – Centre de Recherche Cardiovasculaire) qui a dirigé cette étude collaborative internationale.
 
[1] Les artères sont très serrées par endroits (sténoses) et gonflées ailleurs (anévrysmes).
[2] Menée grâce à un financement Européen (ERC).

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