Et si l’anesthésie affectait le traitement cognitif des informations sociales ?

Une équipe du laboratoire Ethologie animale et humaine, en collaboration avec des chercheurs Belges et Japonais, démontre chez l’étourneau sansonnet femelle l’impact de l’anesthésie sur le traitement des signaux de communication sociale dans l’aire cérébrale auditive primaire. Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes de recherche sur la différenciation entre le traitement de l’information sensorielle basique et celui de signaux pertinents d’un point de vue comportemental qui pourrait nécessiter des états attentionnels plus élevés.  Cette étude a été publiée le 14 décembre 2016 dans la revue Scientific Reports.

DepuisL’impact potentiel de l’anesthésie sur le traitement cérébral de l’information sensorielle est une question importante, très débattue et non résolue. Il est admis que l’anesthésie diminue l’activité neuronale globalement mais son impact potentiel sur la nature des réponses neuronales restait jusqu’ici très hypothétique. Or, la plupart des études menées en imagerie et sur le traitement sensoriel chez l’animal s’appuient sur des enregistrements sous anesthésie. Dans cette étude, les chercheurs ont comparé les réponses neuronales à des chants de mâles dans l’aire auditive primaire de femelles étourneaux en état d’éveil (en contention) à celles de femelles sous anesthésie légère. L’équipe du laboratoire Ethologie Animale et Humaine avait déjà démontré une plasticité cérébrale saisonnière chez ces femelles dont les  neurones répondent plus à certains éléments du chant de mâle en saison de reproduction, alors qu’ils répondent plus aux chants “sociaux” (non sexuels) hors reproduction (1).

Dans cette nouvelle étude, près de 8000 sites neuronaux ont été enregistrés chez 26 femelles, pendant et hors saison de reproduction. Les résultats montrent que sous anesthésie 1) le phénomène de plasticité saisonnière disparaît. Il n’y a donc pas de sélectivité particulière envers les stimuli sociaux pertinents à un temps donné, 2) il y a une augmentation des réponses neuronales pour des signaux artificiels dénués de sens biologique.

Ces résultats révèlent un impact clair de l’anesthésie sur les processus sensoriels et cognitifs, même dans une aire cérébrale primaire. Le traitement de signaux biologiquement pertinents, et en particulier sociaux, pourrait requérir des états attentionnels élevés, ce que semblait aussi indiquer une précédente étude révélant une suppression de la latéralisation du traitement des sons spécifiques chez l’oiseau anesthésié (2). Les variations saisonnières de la sélectivité des réponses neuronales n’étant visibles que sur l’animal éveillé, elles montrent que l’état attentionnel de l’animal contribue fortement à la plasticité saisonnière des préférences neuronales de l’aire auditive.

Cette étude met en évidence que l’évaluation de l’impact de l’anesthésie sur la sélectivité neuronale est essentielle quel que soit le niveau cérébral d’intégration. Ceci est particulièrement le cas dans l’étude de signaux complexes nécessitant un traitement cognitif élevé mais aussi pour éviter les biais d’interprétation sur le traitement des signaux simples, comme la surreprésentation des signaux artificiels constatée ici : la sélectivité neuronale semble affectée par l’anesthésie.

Le traitement cérébral des informations sociales pourrait nécessiter des niveaux élevés d’attention et de vigilance, qui sont affectés par l’anesthésie. Une telle analyse comparative des réponses neuronales entre sujets anesthésiés ou éveillés pourrait donc aider aussi à mieux comprendre les processus en jeu dans le traitement de l’information cognitive complexe.
Il faudrait à l’avenir considérer avec prudence les résultats d’études menées sous anesthésie, comparer l’effet de différents anesthésiques et déterminer s’il existe des différences entre individus liées à des facteurs comme le sexe ou l’âge.
Cette première découverte d’un effet de l’anesthésie sur le traitement de l’information cérébrale au niveau neuronal ouvre donc un très grand nouveau champ d’investigation.
 


 

En savoir plus
* Anesthesia and brain sensory processing: impact on neuronal responses in a female songbird. 
Karino G, George I, Loison L, Heyraud C, De Groof G, Hausberger M, Cousillas H.
Sci Rep. 2016 Dec 14;6:39143. doi: 10.1038/srep39143
 



 Contact chercheur
* Hugo Cousillas

* Martine Hausberger
* Ethologie Animale et Humaine. EthoS.
* CNRS UMR 6552 - Université de Rennes 1
* Campus de Beaulieu
* 263 Avenue du Général Leclerc
* 35042 Rennes cedex Tel: 02 23 23 69 79
Tel: 02 23 23 48 28

Mise en ligne le 16 décembre 2016

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Paris, 24 avril 2017
Nous sommes plus que notre ADN : découverte d'un nouveau mécanisme d'hérédité épigénétique

L'équipe de Giacomo Cavalli, à l'Institut de génétique humaine de Montpellier (Université de Montpellier/CNRS), en collaboration avec l'Inra1, démontre chez la drosophile l'existence d'une hérédité épigénétique2 transgénérationnelle. En modifiant de façon transitoire la fonction des protéines du groupe Polycomb, dont l'activité est essentielle au cours du développement, ils ont obtenu des lignées de drosophile porteuses de la même séquence d'ADN mais caractérisées par des yeux de couleurs différentes. Ces différences dépendent d'un degré variable de répression par les protéines Polycomb qui est hérité de façon stable mais réversible. Cette hérédité épigénétique s'applique aussi bien à des lignées transgéniques qu'à des lignées naturelles et peut être modifiée par des changements de conditions environnementales, comme la température ambiante. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Genetics, le 24 avril 2017.
Elles ont toutes le même ADN mais des caractères bien différents : des chercheurs ont obtenu des lignées de drosophiles aux yeux blancs, jaunes ou rouges, en perturbant de façon transitoire des interactions entre des gènes cibles des protéines Polycomb, des complexes protéiques impliqués dans la répression de nombreux gènes, notamment des gènes de développement.

Les informations nécessaires au fonctionnement des cellules ne sont pas toutes portées par le matériel génétique. D'autres paramètres, transmis de façon héréditaire mais non codés par les gènes d'un individu, pilotent la vie des cellules. Ces facteurs dits épigénétiques sont un étiquetage chimique et une organisation spatiale bien définie de notre génome. Ils correspondent en particulier aux modifications des histones, les protéines autour desquelles l'ADN s'enroule. Les protéines du groupe Polycomb, elles, sont impliquées dans la définition de l'architecture tridimensionnelle des chromosomes, qu'elles régulent en établissant des interactions entre gènes dans l'espace 3D du noyau cellulaire. Or, selon la position d'un gène à un moment donné, son expression sera activée ou réprimée.

En perturbant de façon transitoire ces interactions, les chercheurs ont pu établir des lignées de drosophiles caractérisées par des niveaux différentiels de répression ou d'activation génique dépendant des Polycomb. Les chercheurs ont séquencé le génome entier de chaque lignée de drosophiles, afin de vérifier que leur ADN soit bien identique. Malgré l'identité de leurs séquences d'ADN, ces lignées peuvent être maintenues indéfiniment et transmettent fidèlement leurs différences phénotypiques une fois établies. Ce phénomène peut être réversible : en croisant ces individus aux gènes surexprimés ou sous exprimés avec des drosophiles n'ayant pas de modifications, il est possible d'induire un retour à la normal de la couleur des yeux sans changer la séquence d'ADN, ce qui démontre le caractère épigénétique de cette forme d'héritage.
 
Les chercheurs ont ensuite pu montrer que la modification des conditions environnementales, notamment la température ambiante3, peut affecter l'expression de l'information épigénétique sur plusieurs générations, sans pour autant effacer sa transmission. Cette influence transitoire de l'environnement dans lequel ont vécu les générations précédentes sur l'expression des traits des insectes confère à ce mécanisme épigénétique des propriétés évolutives uniques. La pertinence du phénomène dans la nature a de plus été confirmée par des études en microcosme menées en collaboration avec l'Inra.

L'équipe de Giacomo Cavalli démontre ainsi l'existence d'un héritage épigénétique transgénérationnel stable, dépendant de la structure tridimensionnelle des chromosomes et régulé par les facteurs Polycomb. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour les sciences biomédicales. Ils suggèrent notamment que l'épigénétique pourrait expliquer en partie le mystère de « l'hérédité manquante », c'est-à-dire l'incapacité de trouver les causes génétiques de certains caractères héréditaires normaux ainsi que de nombreuses pathologies humaines.

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Comment orchestrer la croissance ?

Pourquoi possédons-nous deux bras de la même longueur ? Cette question simple se rapporte à un des domaines de recherche les plus excitants de la biologie du développement qui tente de comprendre comment la croissance de chaque organe est coordonnée pour former un individu adulte aux proportions correctes. En utilisant la drosophile comme modèle, les chercheurs de l’équipe de Pierre Léopold à l’Institut de biologie Valrose, révèlent que la régulation par le co-facteur transcriptionel Yki du niveau de dilp8, une hormone de la famille des insulines/relaxines, est essentielle pour une croissance harmonieuse de l’organisme. Cette étude a été publiée le 22 novembre 2016 dans la revue Nature Communications.

Au cours du développement, les organismes croissent en suivant un programme génétique intrinsèque qu'ils adaptent aux conditions environnementales. Chaque tissu atteint une taille cible proportionnelle à la taille finale des autres organes et à celle de l’organisme. Des expériences historiques de greffe et de régénération tissulaire suggèrent néanmoins que chaque organe possède un programme autonome de croissance. Des mécanismes de contrôle sont donc nécessaires afin d’assurer une régulation fine de la taille de l’organisme et une coordination de la croissance entre les organes.
Les chercheurs de l’équipe de Pierre Léopold avaient précédemment identifié chez la drosophile le peptide Dilp8 (Drosophila Insulin-like peptide 8), une hormone de la famille des insulines/relaxines qui est produite par les tissus dont la croissance est altérée. Dilp8 agit au niveau du système nerveux central où sont produites les hormones contrôlant l’horloge développementale telle que l’hormone stéroïdienne ecdysone. Lorsqu’elle est surexprimée, Dilp8 bloque la synthèse de l’ecdysone, retardant ainsi la transition vers le stade adulte et la maturation sexuelle (l’équivalent de la puberté chez les mammifères). En plus de cette fonction, Dilp8 inhibe la croissance tissulaire, permettant ainsi de ralentir la croissance des tissus sains lors de la régénération d’un tissu lésé. De cette façon, Dilp8 participe à la synchronisation de la croissance des tissus, en même temps qu’elle retarde la maturation, permettant au tissu lésé de compléter une croissance réparatrice.
Les mutations du gène dilp8 entrainent une augmentation du bruit développemental qui se traduit par une perte de la symétrie bilatérale des organes (asymétrie fluctuante). Ceci suggèrait un rôle de Dilp8 dans la coordination de la croissance entre les organes au cours du développement. Cette nouvelle étude démontre que la voie de signalisation Hippo/Yki contrôle les niveaux transcriptionnels du gène dilp8 via un élément de réponse (Hippo Responsive Elements, HRE) présent dans le promoteur de dilp8. La voie Hippo/Yki est conservée au cours de l’évolution et joue un rôle clé dans le contrôle de la taille des organes en couplant les paramètres biomécaniques des tissus (densité cellulaire et contraintes physiques) avec la croissance et la prolifération cellulaire. En utilisant le système CRISPR/Cas9, les chercheurs ont effectué une modification génétique du HRE au locus dilp8 qui suffit à induire une asymétrie fluctuante chez les adultes, comme dans le cas des mutants dilp8. Ceci démontre qu’un couplage étroit entre la voie de signalisation Hippo/Yki et l’expression de dilp8 est requis pour le contrôle de la stabilité du développement et la détermination fine de la taille des organes.



En savoir plus
* The Hippo signalling pathway coordinates organ growth and limits developmental variability by controlling dilp8 expression.
Boone E, Colombani J, Andersen DS, Léopold P.
Nat Commun. 2016 Nov 22;7:13505. doi: 10.1038/ncomms13505  



 Contact chercheur
* Julien Colombani
Pierre Léopold
Institut de Biologie Valrose (iBV) 
CNRS UMR7277 - Inserm U1091 -Université Nice Sophia Antipolis
Faculté des Sciences, Parc Valrose
06108 NICE cedex 2  
Mise en ligne le 7 décembre 2016

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Les cassures double-brin de l’ADN prennent des risques
 
L'ADN de nos cellules est régulièrement endommagé et parmi les lésions les plus dangereuses, les cassures qui touchent les deux brins de la double hélice d'ADN peuvent conduire à des échanges d'ADN entre des chromosomes différents, appelés translocations. Des chercheurs du Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire du contrôle de la prolifération, en collaboration avec une équipe du Babraham Institute à Cambridge (Grande-Bretagne), montrent que les cassures double-brin de l'ADN peuvent dans certains cas se regrouper dans le noyau des cellules, ce qui pourrait contribuer à l'apparition des translocations. Ces travaux ont été publiés le 6 mars 2017 dans la revue Nature Structural and Molecular Biology.

Les translocations chromosomiques représentent des évènements dangereux souvent associés à l’initiation et la progression tumorale, mais les causes conduisant à leur formation restent encore peu comprises. La juxtaposition dans le noyau des cellules de deux cassures double-brin de l’ADN pourrait favoriser l'apparition des translocations. La capacité de deux ou plusieurs cassures double-brin à se « regrouper » dans le noyau est une hypothèse qui a été très largement étudiée et débattue au cours des dernières années.
Afin d’aborder cette question, l’équipe de Gaëlle Legube, au Centre de Biologie Intégrative de Toulouse, en collaboration avec l’équipe de Peter Fraser du Babraham Institute à Cambridge, utilise une technologie de pointe qui permet de cartographier, à haute résolution et à l’échelle du génome entier, les interactions physiques entre différentes régions de l’ADN chromosomique. Cette technologie récente, appelée Capture Hi-C, est ici combinée avec un système original d’induction des cassures double-brin de l'ADN à des endroits annotés du génome (le système cellulaire DIvA).
Les résultats obtenus par les chercheurs indiquent que de multiples cassures double-brin peuvent en effet se regrouper au sein du noyau. Cependant, ils montrent que cela n’est pas une caractéristique générale qui s’applique à toutes les cassures double-brin, mais seulement à celles provoquées dans les régions actives du génome (c'est à dire où l'ADN est en cours de transcription). Ce regroupement des cassures chromosomiques dépend de protéines du squelette nucléaire ou cytoplasmique, ce qui pourrait suggérer que des mécanismes actifs sont à l’œuvre dans ce processus.
Il est important de souligner que l'étude montre aussi que ce regroupement des cassures double-brin qui surviennent dans les gènes actifs, coïncide avec un défaut de réparation de l'ADN cassé, et cela particulièrement au cours de la phase G1 du cycle cellulaire. Etant donné que, d’une part, la plupart des cellules de notre organisme sont arrêtées en phase G1 et que, d’autre part, les régions actives du génome émergent comme étant particulièrement fragiles, il devient donc nécessaire de prendre en compte ce comportement particulier des cassures double-brin de l’ADN dans notre vision des translocations chromosomiques.
En outre, ces travaux pourraient avoir des répercussions sur les traitements chimiothérapeutiques, puisque l’une des stratégies de choix en chimiothérapie consiste en l’utilisation de drogues génotoxiques, c'est à dire qui endommagent l’ADN des cellules, et que les protéines du cytosquelette sont également la cible de multiples traitements anti-cancéreux. Il est donc important d’intégrer ces nouveaux concepts dans la réflexion sur les effets indésirables de ces traitements (intolérance, apparition d'une résistance ou de tumeurs secondaires).
 
En savoir plus
* Genome-wide mapping of long-range contacts unveils clustering of DNA double-strand breaks at damaged active genes 
Aymard F, Aguirrebengoa M, Guillou E, Javierre BM, Bugler B, Arnould C, Rocher V, Iacovoni JS, Biernacka A, Skrzypczak M, Ginalski K, Rowicka M, Fraser P, Legube G.
Nat Struct Mol Biol. 2017 Mar 6. doi: 10.1038/nsmb.3387  



 Contact chercheur
* Gaëlle Legube
* Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire du contrôle de la prolifération
* CNRS UMR5088 - Université Paul Sabatier
* Centre de biologie intégrative
* Bâtiment 4R3B1
* 118 route de Narbonne
* 31062 Toulouse Cedex 9        
05 61 55 74 97 


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