Comment orchestrer la croissance ?

Pourquoi possédons-nous deux bras de la même longueur ? Cette question simple se rapporte à un des domaines de recherche les plus excitants de la biologie du développement qui tente de comprendre comment la croissance de chaque organe est coordonnée pour former un individu adulte aux proportions correctes. En utilisant la drosophile comme modèle, les chercheurs de l’équipe de Pierre Léopold à l’Institut de biologie Valrose, révèlent que la régulation par le co-facteur transcriptionel Yki du niveau de dilp8, une hormone de la famille des insulines/relaxines, est essentielle pour une croissance harmonieuse de l’organisme. Cette étude a été publiée le 22 novembre 2016 dans la revue Nature Communications.

Au cours du développement, les organismes croissent en suivant un programme génétique intrinsèque qu'ils adaptent aux conditions environnementales. Chaque tissu atteint une taille cible proportionnelle à la taille finale des autres organes et à celle de l’organisme. Des expériences historiques de greffe et de régénération tissulaire suggèrent néanmoins que chaque organe possède un programme autonome de croissance. Des mécanismes de contrôle sont donc nécessaires afin d’assurer une régulation fine de la taille de l’organisme et une coordination de la croissance entre les organes.
Les chercheurs de l’équipe de Pierre Léopold avaient précédemment identifié chez la drosophile le peptide Dilp8 (Drosophila Insulin-like peptide 8), une hormone de la famille des insulines/relaxines qui est produite par les tissus dont la croissance est altérée. Dilp8 agit au niveau du système nerveux central où sont produites les hormones contrôlant l’horloge développementale telle que l’hormone stéroïdienne ecdysone. Lorsqu’elle est surexprimée, Dilp8 bloque la synthèse de l’ecdysone, retardant ainsi la transition vers le stade adulte et la maturation sexuelle (l’équivalent de la puberté chez les mammifères). En plus de cette fonction, Dilp8 inhibe la croissance tissulaire, permettant ainsi de ralentir la croissance des tissus sains lors de la régénération d’un tissu lésé. De cette façon, Dilp8 participe à la synchronisation de la croissance des tissus, en même temps qu’elle retarde la maturation, permettant au tissu lésé de compléter une croissance réparatrice.
Les mutations du gène dilp8 entrainent une augmentation du bruit développemental qui se traduit par une perte de la symétrie bilatérale des organes (asymétrie fluctuante). Ceci suggèrait un rôle de Dilp8 dans la coordination de la croissance entre les organes au cours du développement. Cette nouvelle étude démontre que la voie de signalisation Hippo/Yki contrôle les niveaux transcriptionnels du gène dilp8 via un élément de réponse (Hippo Responsive Elements, HRE) présent dans le promoteur de dilp8. La voie Hippo/Yki est conservée au cours de l’évolution et joue un rôle clé dans le contrôle de la taille des organes en couplant les paramètres biomécaniques des tissus (densité cellulaire et contraintes physiques) avec la croissance et la prolifération cellulaire. En utilisant le système CRISPR/Cas9, les chercheurs ont effectué une modification génétique du HRE au locus dilp8 qui suffit à induire une asymétrie fluctuante chez les adultes, comme dans le cas des mutants dilp8. Ceci démontre qu’un couplage étroit entre la voie de signalisation Hippo/Yki et l’expression de dilp8 est requis pour le contrôle de la stabilité du développement et la détermination fine de la taille des organes.



En savoir plus
* The Hippo signalling pathway coordinates organ growth and limits developmental variability by controlling dilp8 expression.
Boone E, Colombani J, Andersen DS, Léopold P.
Nat Commun. 2016 Nov 22;7:13505. doi: 10.1038/ncomms13505  



 Contact chercheur
* Julien Colombani
Pierre Léopold
Institut de Biologie Valrose (iBV) 
CNRS UMR7277 - Inserm U1091 -Université Nice Sophia Antipolis
Faculté des Sciences, Parc Valrose
06108 NICE cedex 2  
Mise en ligne le 7 décembre 2016

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Les cassures double-brin de l’ADN prennent des risques
 
L'ADN de nos cellules est régulièrement endommagé et parmi les lésions les plus dangereuses, les cassures qui touchent les deux brins de la double hélice d'ADN peuvent conduire à des échanges d'ADN entre des chromosomes différents, appelés translocations. Des chercheurs du Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire du contrôle de la prolifération, en collaboration avec une équipe du Babraham Institute à Cambridge (Grande-Bretagne), montrent que les cassures double-brin de l'ADN peuvent dans certains cas se regrouper dans le noyau des cellules, ce qui pourrait contribuer à l'apparition des translocations. Ces travaux ont été publiés le 6 mars 2017 dans la revue Nature Structural and Molecular Biology.

Les translocations chromosomiques représentent des évènements dangereux souvent associés à l’initiation et la progression tumorale, mais les causes conduisant à leur formation restent encore peu comprises. La juxtaposition dans le noyau des cellules de deux cassures double-brin de l’ADN pourrait favoriser l'apparition des translocations. La capacité de deux ou plusieurs cassures double-brin à se « regrouper » dans le noyau est une hypothèse qui a été très largement étudiée et débattue au cours des dernières années.
Afin d’aborder cette question, l’équipe de Gaëlle Legube, au Centre de Biologie Intégrative de Toulouse, en collaboration avec l’équipe de Peter Fraser du Babraham Institute à Cambridge, utilise une technologie de pointe qui permet de cartographier, à haute résolution et à l’échelle du génome entier, les interactions physiques entre différentes régions de l’ADN chromosomique. Cette technologie récente, appelée Capture Hi-C, est ici combinée avec un système original d’induction des cassures double-brin de l'ADN à des endroits annotés du génome (le système cellulaire DIvA).
Les résultats obtenus par les chercheurs indiquent que de multiples cassures double-brin peuvent en effet se regrouper au sein du noyau. Cependant, ils montrent que cela n’est pas une caractéristique générale qui s’applique à toutes les cassures double-brin, mais seulement à celles provoquées dans les régions actives du génome (c'est à dire où l'ADN est en cours de transcription). Ce regroupement des cassures chromosomiques dépend de protéines du squelette nucléaire ou cytoplasmique, ce qui pourrait suggérer que des mécanismes actifs sont à l’œuvre dans ce processus.
Il est important de souligner que l'étude montre aussi que ce regroupement des cassures double-brin qui surviennent dans les gènes actifs, coïncide avec un défaut de réparation de l'ADN cassé, et cela particulièrement au cours de la phase G1 du cycle cellulaire. Etant donné que, d’une part, la plupart des cellules de notre organisme sont arrêtées en phase G1 et que, d’autre part, les régions actives du génome émergent comme étant particulièrement fragiles, il devient donc nécessaire de prendre en compte ce comportement particulier des cassures double-brin de l’ADN dans notre vision des translocations chromosomiques.
En outre, ces travaux pourraient avoir des répercussions sur les traitements chimiothérapeutiques, puisque l’une des stratégies de choix en chimiothérapie consiste en l’utilisation de drogues génotoxiques, c'est à dire qui endommagent l’ADN des cellules, et que les protéines du cytosquelette sont également la cible de multiples traitements anti-cancéreux. Il est donc important d’intégrer ces nouveaux concepts dans la réflexion sur les effets indésirables de ces traitements (intolérance, apparition d'une résistance ou de tumeurs secondaires).
 
En savoir plus
* Genome-wide mapping of long-range contacts unveils clustering of DNA double-strand breaks at damaged active genes 
Aymard F, Aguirrebengoa M, Guillou E, Javierre BM, Bugler B, Arnould C, Rocher V, Iacovoni JS, Biernacka A, Skrzypczak M, Ginalski K, Rowicka M, Fraser P, Legube G.
Nat Struct Mol Biol. 2017 Mar 6. doi: 10.1038/nsmb.3387  



 Contact chercheur
* Gaëlle Legube
* Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire du contrôle de la prolifération
* CNRS UMR5088 - Université Paul Sabatier
* Centre de biologie intégrative
* Bâtiment 4R3B1
* 118 route de Narbonne
* 31062 Toulouse Cedex 9        
05 61 55 74 97 


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Déchiffrer le code de l’ubiquitine au cours de la mitose

L’ubiquitine est une petite protéine qui peut être attachée à des protéines cibles afin de réguler leur devenir comme par exemple lors de la mitose qui permet la création de deux cellules filles identiques à partir d’une cellule mère. De nombreuses combinaisons de molécules d’ubiquitine sont possibles et définissent le « code de l’ubiquitine ». L’équipe d’Izabela Sumara au sein de l’institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire a identifié un mécanisme permettant de déchiffrer ce code dans les cellules humaines au cours de la mitose. Ces travaux sont publiés dans la revue Developmental Cell.

'Au cours de la mitose, les chromosomes, qui contiennent l’information génétique, sont tout d’abord copiés puis partagés de manière égale dans les deux cellules filles. Une mauvaise régulation de ce processus peut contribuer au développement de cancers. L’un des mécanismes importants contrôlant la progression mitotique est l’attachement de la petite protéine ubiquitine à des protéines cibles. L’addition d’ubiquitine (ubiquitination) est une modification transitoire qui peut conduire soit à la dégradation de la protéine cible soit à la régulation de sa fonction. De nombreux arrangements et combinaisons de molécules d’ubiquitine isolées ou sous forme de chaines connectées sont possibles et définissent le « code de l’ubiquitine ». Cependant, les mécanismes cellulaires permettant son décodage dans les cellules humaines au cours de la mitose restent largement inexplorés.
L’équipe d’Izabela Sumara avait identifié au cours d’une étude précédente des évènements d’ubiquitination contrôlant des protéines kinases essentielles pour la progression mitotique. Les chercheurs avaient démontré que l’addition d’une molécule d’ubiquitine régule la fonction de ces enzymes cruciales et les relocalise dans des structures subcellulaires spécifiques. Toutefois, la manière exacte dont l’ajout d’ubiquitine régule la mitose ainsi que les mécanismes par lesquels ces signaux peuvent être décodés, demeurait inconnue.
En collaboration avec la plateforme de criblage haut-débit de l’institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, les chercheurs ont réalisé un criblage non biaisé, par ARN interférents, de tous les récepteurs protéiques connus et prédits de l’ubiquitine. Il existe environ 200 récepteurs de l’ubiquitine dans les cellules humaines qui peuvent spécifiquement reconnaitre des substrats ubiquitinés et moduler leur fonction. Cette analyse a permis l’identification de la protéine de liaison à l’ubiquitine appelée UBASH3B.
UBASH3B avait été précédemment montrée comme dérégulée dans des cancers humains mais n’avait jamais été reliée à la progression mitotique. Les chercheurs ont pu déterminer qu’UBASH3B est essentielle pour la ségrégation correcte des chromosomes pendant la mitose. De plus, UBASH3B interagit directement avec la forme ubiquitinée d’AURORA B, une des kinases les plus importantes régulant la ségrégation chromosomique lors de la mitose. Par cette interaction, UBASH3B contrôle la localisation subcellulaire d’AURORA B, sans modifier son niveau d’expression. UBASH3B est un facteur essentiel, à la fois requis mais également suffisant, pour induire le recrutement d’AURORA B sur les microtubules des fuseaux mitotiques qui régule la vitesse et la précision de la ségrégation chromosomique.
Cette étude identifie la première protéine réceptrice de l’ubiquitine mitotique dans les cellules humaines et montre de quelle manière le « code de l’ubiquitine » peut être déchiffré au cours de la division mitotique. Ces résultats peuvent aussi expliquer comment la dérégulation d’UBASH3B contribue au développement de nombreux cancers.

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Dépression : la piste inflammatoire se précise
25 février 2016

Certaines dépressions seraient liées à la suractivation de cellules immunitaires nommées mastocytes. C'est ce que suggère une récente étude menée sur des patients souffrant de mastocytose, une maladie rare. A la clef, de nouvelles pistes thérapeutiques pour les 30% de dépressifs résistants aux antidépresseurs actuels.
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Et  si certaines dépressions étaient liées à l'inflammation provoquée par des cellules de notre propre système immunitaire ? C'est ce que suggère une récente étude menée par Sophie Georgin-Lavialle dans les hôpitaux parisiens Necker et Sainte-Anne*, sur des adultes atteints de mastocytose, une maladie rare caractérisée par l'accumulation et l'auto-activation de cellules de notre immunité innée. Nommés mastocytes, ces derniers relarguent alors trop de molécules inflammatoires.

Mais pour étudier la dépression, pourquoi diable s'intéresser à une maladie ne provoquant le plus souvent que grattements, asthme et troubles digestifs ? Tout d'abord parce que de plus en plus d'études suspectent une piste inflammatoire dans la dépression... Mais surtout parce que près de 50% des patients atteints de mastocytose  souffrent justement de symptômes dépressifs !  De quoi intriguer des chercheurs  en quête de nouveaux mécanismes susceptibles d'expliquer cette maladie mentale. Car on est encore bien loin d'avoir tout compris... La preuve ? Près d'un tiers des 350 millions de personnes dépressives à travers le monde répondent mal aux antidépresseurs disponibles !

La synthèse de sérotonine détournée
Dans la pratique,  l'étude a porté sur 54 adultes atteints de mastocytose, comparés à 54 adultes sains de même profil (âge, sexe...). L'équipe a mesuré leurs éventuels troubles dépressifs, puis analysé leur sang. C'est ainsi que les chercheurs ont d'abord découvert que les plus dépressifs possédaient des concentrations sanguines plus faibles en tryptophane... Or de précédentes études suspectaient justement une perturbation  du métabolisme de cet acide aminé dans les dépressions possiblement induites par une inflammation. Dans le cerveau, le tryptophane est le précurseur métabolique de la sérotonine, un neurotransmetteur qui est la cible des antidépresseurs actuels, visant à augmenter la concentration de sérotonine dans le cerveau.

En suivant cette piste, l'équipe a ensuite découvert que ces malades atteints de mastocytose présentaient effectivement des taux sanguins plus faibles de sérotonine par rapport aux sujets sains... mais des taux plus élevés de dérivés neurotoxiques du tryptophane tel l'acide quinolinique. " Plutôt que de servir à la synthèse de sérotonine, la dégradation du tryptophane semble ainsi détournée pour produire ce type de composés neurotoxiques", analyse  Raphaël Gaillard (Sainte-Anne) qui a co-coordonné l'étude avec Olivier Hermine (Necker).

Les mastocytes en cause ?
Cette découverte ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques pour les dépressifs réfractaires aux antidépresseurs actuels. Parmi elles, le recours à la kétamine, un anesthésiant doté d'une qualité qui tombe à pic : il bloque les effets de l'acide quinolinique. Menées sur des patients dépressifs, certaines études ont d'ailleurs déjà montré des effets antidépresseurs spectaculaires de la kétamine.
Deuxième grande piste : tester l'effet de molécules capables d'empêcher les mastocytes de relarguer leurs molécules inflammatoires. En effet, il se pourrait bien que ce phénomène soit celui qui déclenche le détournement de la synthèse de sérotonine... " Mais dans un premier temps, nous allons déterminer si les dépressifs réfractaires aux antidépresseurs actuels ont des mastocytes suractivés ", conclut Raphaël Gaillard.

Note
* Unité Inserm U894, Centre de Psychiatrie et Neurosciences, hôpital Sainte-Anne, Paris. Unité 1163 Inserm/université Paris-Descartes, Centre de référence des mastocytoses, Institut Imagine, hôpital Necker, Paris.
Source
S Georgin-Lavialle et coll., Mast cells' involvement in inflammation pathways linked to depression : evidence in mastocytosis, Molecular Psychiatry, doi:10.1038/mp.2015.216, 2016.

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