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MUSIQUE ET ALZHEIMER

  Auteur : sylvain Date : 21/09/2017
 

 

 

 

 

 

 La musique pour soigner la mémoire

Grâce aux travaux des neurosciences, on sait aujourd'hui que l'exposition à la musique a des effets positifs sur la mémoire, notamment chez les personnes atteintes d'Alzheimer. Le point sur les dernières découvertes, dans cet article qui figure dans le Top 10 des contenus les plus lus sur notre site cette année.

La musique aurait-elle ce pouvoir extraordinaire de s’enraciner profondément dans notre mémoire et de réactiver des capacités cognitives qu’on croyait perdues à jamais ? Dans les institutions qui accueillent les malades d’Alzheimer, il est fréquent de voir des patients entonner avec une vitalité inattendue La Java bleue et autres chansons apprises dans leur jeunesse, alors qu’ils ne se souviennent plus de leur prénom. Dans le même registre, les cliniciens ont depuis longtemps constaté que certaines personnes victimes d’accident vasculaire cérébral (AVC) atteintes d’aphasie (troubles de la parole) étaient capables de fredonner les paroles de leurs chansons favorites sans difficulté d’élocution ou encore que des patients atteints par la maladie de Parkinson parvenaient à se déplacer lorsqu’ils synchronisaient leur marche sur un rythme ou un tempo musical. Comment expliquer ce phénomène ?

Le son traité de manière automatique par le cerveau
« Lorsque la musique nous parvient, précise Emmanuel Bigand1, professeur de psychologie cognitive à l’université de Bourgogne et directeur du Laboratoire d’études de l’apprentissage et du développement2, notre cerveau l’interprète à une vitesse de 250 millièmes de seconde, au cours de laquelle se joue une véritable symphonie neuronale. » Concrètement, le son est d’abord traité par le système auditif, puis interviennent différentes aires cérébrales impliquées dans la mémoire, les émotions, la motricité (la musique nous donne envie de battre du pied), le langage… sans compter l’activation des circuits neuronaux de la récompense (production de la dopamine) lorsque nous écoutons une musique plaisante.


La musique est traitée par notre cerveau de manière automatique, sur un mode involontaire, et stockée dans notre mémoire « implicite ». « Beaucoup de nos connaissances et de nos représentations musicales sont acquises par exposition naturelle, précise Emmanuel Bigand. Bien avant de naître, le bébé mémorise les œuvres musicales et est capable de les reconnaître un an après sa naissance, sans les avoir réentendues. À l’autre extrémité de la vie, même lorsque les activités linguistiques disparaissent, notamment aux stades avancés de la maladie d’Alzheimer, la musique reste accessible. Non seulement, elle redonne le goût de communiquer, de sourire et de chanter, mais elle parvient à réveiller la mémoire et les événements qui lui sont associés. »

La mémoire
musicale active les
deux hémisphères,
notamment la
région de Broca :
celle du langage.

Hervé Platel3, professeur de neuropsychologie à l’université de Caen, est l’un des premiers chercheurs, dans les années 1990, à avoir observé le cerveau exposé à la musique. Grâce à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), il a identifié les réseaux du cerveau impliqués dans la perception et la mémoire musicale. Jusqu’alors, et de manière empirique, on considérait que le cerveau gauche était celui du langage (notamment l’aire de Broca et de Wernicke) et le droit, celui de la musique, or c’est plus compliqué que cela.
La mémoire musicale partage ainsi avec celle des mots des zones de l’hémisphère gauche qui permet notamment de nommer le nom de l’œuvre musicale, alors que l’hémisphère droit assure l’analyse perceptive (on reconnaît une mélodie). « Cette spécificité confère à la mémoire musicale, une supériorité par rapport à la mémoire verbale, détaille le chercheur. Lorsqu’un malade présente une lésion à l’hémisphère gauche (langage), les aires homologues droites ne compensent généralement pas ce déficit. En revanche, le malade pourra généralement toujours percevoir, mémoriser la musique (sans la nommer) et en retirer du plaisir. »

Une persistance étonnante chez les malades d’Alzheimer
Cette persistance de la mémoire musicale s’observe particulièrement chez les malades d’Alzheimer, y compris dans les situations d’apprentissage. Des travaux réalisés par l’équipe d’Hervé Platel, en collaboration avec le docteur Odile Letortu, médecin dans l’unité Alzheimer de la maison de retraite Les Pervenches (Calvados), ont en effet montré que des patients (cas modérés et sévères de la maladie) a priori incapables de mémoriser une nouvelle information réussissaient à apprendre des chansons nouvelles (d’une dizaine de lignes) en moins de huit semaines (huit séances d’une heure tente). Et fait encore plus étonnant : certains d’entre eux s’en souvenaient et pouvaient entonner les mélodies quatre mois après l’arrêt de l’atelier.

Ces résultats ont conduit les chercheurs caennais à répliquer l’expérience. Ils ont fait écouter à des malades de nouveaux extraits musicaux et verbaux (poèmes et livres audio) pendant huit jours (à raison d’une fois par jour). Et, une fois encore, ont constaté que « les malades éprouvaient un sentiment de familiarité avec les mélodies écoutées deux mois et demi plus tôt, détaille le chercheur. En revanche, ils ne gardaient plus aucun souvenir des poèmes et des histoires entendus, ce qui confirme l’étonnant pouvoir de la musique à s’inscrire durablement dans le cerveau ».


Une étude incluant un groupe de 40 malades d’Alzheimer (stades modérés et sévères) et un groupe de 20 patients appareillés est en cours pour identifier les aires impliquées dans l’acquisition de nouvelles informations. « La question qui se pose, s’interroge Hervé Platel, qui pilote cette recherche avec la chercheuse Mathilde Groussard, est de savoir si cette capacité d’apprentissage est liée aux zones cérébrales qui fonctionnent encore ou à un circuit de mémoire alternatif qui prendrait le relais. »

La musique contre le vieillissement cérébral
Quoi qu’il en soit, la mise en évidence de ces étonnantes aptitudes musicales chez les patients atteints par la maladie d’Alzheimer a favorisé la mise en place de nouvelles méthodes de prises en charge. Certaines structures d’accueil proposent désormais des dispositifs fondés sur la familiarisation comme l’utilisation d’une mélodie chantée familière pour aider à la ritualisation de l’activité toilette, ou la mise en place de bornes de musique spécifique à chaque salle d’activité afin d’aider les patients à se repérer dans l’espace et dans le temps.

Les sujets âgés
ayant une pratique
musicale de
quelques années
ont moins
de risque de
développer une
maladie neuro-
dégénérative.

Mais pour autant, peut-on parler d’effets thérapeutiques ? De nombreux travaux indiquent que, en cas de lésions cérébrales, la sollicitation des aires cérébrales impliquées dans le traitement de la musique avait un effet positif sur les aptitudes cognitives (attention, mémoire, traitement du langage) et contribuait à favoriser la plasticité cérébrale. « La répétition de stimuli musicaux contribue à favoriser les échanges d’informations entre les deux hémisphères et à augmenter le nombre de neurones qui assure cette communication, ce qui a pour effet de modifier la structure du cerveau. Chez les musiciens, ces modifications se traduisent par des changements visibles, sur le plan anatomique par exemple : une plus forte densité du corps calleux (réseau de fibres qui relient les deux hémisphères) par rapport aux non-musiciens », note Emmanuel Bigand.

En 2010, Hervé Platel et Mathilde Groussard ont pour la première fois mis en évidence l’effet de la pratique musicale sur la mémoire. Ils ont observé chez les musiciens une plus forte concentration de neurones dans l’hippocampe, région des processus mnésiques.
« Ce résultat confirme que la pratique de la musique stimule les circuits neuronaux de la mémoire et suggère qu’elle permettrait de contrer efficacement les effets du vieillissement cérébral. Plusieurs études ont ainsi montré que les sujets âgés ayant une pratique musicale de quelques années ont moins de risque de développer une maladie neurodégénérative », souligne le chercheur.

Des bénéfices à tous les âges
De même, la musique a des effets sur les aphasies (perte de l’usage de la parole) majoritairement consécutives aux AVC. En 2008, l’équipe de Teppo Sarkamo, du Centre de recherche sur le cerveau, à Helsinki, en Finlande, mettait en évidence les effets de récupération du fonctionnement cognitif et émotionnel de l’écoute musicale chez les victimes d’AVC.
Des travaux similaires ont lieu actuellement au CHU de Dijon sur l’impact d’une stimulation musicale précoce chez les patients touchés par un AVC. « Les premières observations montrent non seulement que les patients éprouvent du plaisir à écouter des musiques qui leur rappellent des souvenirs, mais qu’ils se mettent spontanément à fredonner ces mélodies, explique Emmanuel Bigand, qui pilote cette recherche. Cette réaction pourrait faciliter la réorganisation fonctionnelle indispensable à la restauration des compétences linguistiques. »
Alors devrions-nous tous écouter de la musique en boucle, chanter ou pratiquer un instrument pour stimuler notre cerveau et l’aider à lutter contre le vieillissement ? « Cela ne fait aucun doute », répondent de concert les chercheurs. « Les bénéfices sur le fonctionnement cognitif global du cerveau peuvent être observés à tous les âges, y compris chez les personnes âgées qui débutent tardivement la musique », précise Emmanuel Bigand, qui milite pour que, au même titre que le sport, la musique soit enseignée dès le plus jeune âge.
À lire aussi sur notre site : "Dans la tête de Dory, le poisson amnésique"
La Semaine de la mémoire, du 19 au 25 septembre 2016, à Caen
(link is external)
et à Bordeaux et sa région
(link is external)

Une semaine en compagnie de chercheurs venus du monde entier pour partager les recherches et les découvertes sur la mémoire auprès du grand public.
 
Notes
*         1.
Il a coordonné l’ouvrage Le Cerveau mélomane, paru en 2014 aux éditions Belin.
*         2.
Unité CNRS/Univ. de Bourgogne.
*         3.
Chercheur au laboratoire Neuropsychologie et imagerie de la mémoire (Inserm/EPHE/Unicaen), à l’université de Caen. Il est coauteur avec Francis Eustache et Bernard Lechevalier de l’ouvrage Le Cerveau musicien, paru en 2010 aux éditions De Boeck.

 

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PLANTES ET MUSIQUE

  Auteur : sylvain Date : 18/07/2017
 

 

 

 

 

 

 

PLANTES ET MUSIQUE
28/07/2014
Plantes et musique

Les plantes écoutent-elles de la musique ? Comment une plante peut-elle possiblement réagir à la musique? Les plantes respirent par de nombreuses bouches, que l’on appelle stomates, et on a découvert que les stomates des plantes réagissent à la musique!
D. Kroeze MSc. CANNA Research

l’université de Californie à San Diego ont découvert le mécanisme qui contrôle les stomates d’une plante. Les deux cellules qui forment le stomate sont des cellules spécialisées (cellules de garde), accordées selon la fréquence de résonance du calcium. Lorsqu’on les expose à cette fréquence, les stomates se ferment. Toutefois, si la fréquence n’est pas exactement la bonne, les cellules s’ouvriront de nouveau dans l’heure qui suit. Ceci se produit même si la concentration de calcium est suffisante pour faire fermer le stomate en temps normal. Des expériences ont démontré que les tonalités aiguës sont plus ou moins directement responsables d’une augmentation de l’échange gazeux qui dure plus d’une heure.

La musique accroît la croissance
Lorsque certaines musiques, des tonalités aiguës, ou des chants d’oiseaux font vibrer la plante, à une fréquence qui n’est pas exactement celle de la résonance du calcium, les stomates s’ouvrent après un certain temps, même si la plante les aurait normalement gardés fermés. Des tests ont démontré qu’un engrais appliqué aux feuilles de la plante aura plus d’effet sur son développement et sa croissance si ses stomates sont grands ouverts. Cela est logique : les plantes absorbent l’engrais donné aux feuilles par leurs stomates. Différentes combinaisons de fréquence et d’engrais sont offertes pour plusieurs types de récoltes.
Cette méthode n’est cependant pas à toute épreuve. Si on force les stomates à rester ouverts, la plante se verra incapable de contrôler la quantité d’eau qu’elle perd par la transpiration ; elle risque donc la déshydratation. C’est donc dire qu’exposer vos plantes à de la musique pour plus de trois heures par jour pourrait les mettre en danger..

Ne causez pas de surdose de musique
Si le volume ou la fréquence sont trop élevés, vos plantes favorites courront des risques. Certains effets de l’ouverture et de la fermeture des stomates ne peuvent encore être expliqués. L’impact négatif d’une fréquence trop haute pourrait être expliqué en utilisant une technique appelée « résonance de la coquille ».
Résonance de la coquille

Outre la résonance, qui fait ouvrir les stomates sous l’influence de la musique ou de tonalités précises, une autre technique pourrait expliquer les effets de la musique sur les plantes.
On appelle cette technique résonance de la coquille. Elle stimule ou inhibe la synthèse des protéines chez les plantes. Plusieurs tonalités ont ici un rôle à jouer. Les protéines, qui sont faites d’acides aminés, sont synthétisées selon la vibration. Chaque acide aminé devrait avoir sa propre fréquence. Chaque protéine devrait donc avoir sa propre gamme de fréquences. En théorie, la séquence correcte de tonalités devrait stimuler la création de protéines par résonance.
On étudie également l’impact de la résonance sur le corps humain. La neurostimulation électrique transcutanée est une technique qui utilise une fréquence précise pour stimuler la production de certaines substances dans le corps.
Par exemple, on croit qu’une fréquence de 10 Hz stimule la production du neurotransmetteur sérotonine (la même fréquence que les ondes alpha). Vous savez quoi ? La sérotonine est un acide aminé.

Si différentes tonalités peuvent avoir une telle influence sur les plantes, c’est parce que les hormones, comme l’auxine, l’une des substances responsables de la croissance des cellules et de la formation des fruits, sont formées de seulement deux acides aminés. Lorsque l’on permet aux plantes de vibrer suffisamment longtemps aux fréquences de ces deux acides aminés, la production d’hormones végétales désirables devrait augmenter, ce qui donnerait de plus grosses pousses.
La musique pourrait également avoir une influence sur la germination des semences. Un article publié dans le Journal of Alternative and Complementary Medicine décrit une expérience dans laquelle la musique a produit un taux de germination plus élevé (P < 0.002) et une germination plus rapide (P < 0.000002).
Il semble toutefois que les sons n’ont pas un impact significatif sur la germination. Il semble que de multiples fréquences sont en jeu et, comme la germination a trait aux hormones, il est plausible que la résonance de la coquille joue ici un rôle.

Les plantes préfèrent la musique classique...
Les plantes réagissent de façon positive à la musique classique, mais non, par exemple, au heavy metal. On peut supposer que des tonalités plus pures sont utilisées en musique classique, alors que le heavy metal utilise des effets de guitare comme la distorsion, que l’on ne peut considérer purs.

 
 
 
 

Alimentation : besoin ou plaisir, un équilibre fragile entre deux voies nerveuses

  Auteur : sylvain Date : 30/06/2017
 

 

 

 

 

 

 

Paris, 20 août 2015
Alimentation : besoin ou plaisir, un équilibre fragile entre deux voies nerveuses

Une équipe du laboratoire Biologie fonctionnelle et adaptative (CNRS/Université Paris Diderot) s'est intéressée à l'implication relative des besoins énergétiques et du "plaisir" à manger dans la prise alimentaire. En étudiant un groupe de neurones chez la souris, les chercheurs ont observé que lorsque leur activité est compromise, le comportement alimentaire devient moins lié aux besoins métaboliques de l'organisme et plus dépendant des propriétés gustatives de la nourriture. Ces résultats pourraient permettre d'expliquer comment l'accès de plus en plus facile à des aliments appétissants peut contribuer à l'établissement de troubles alimentaires de type compulsif et favoriser le développement de l'obésité. Ces travaux viennent d'être publiés dans la revue Cell Metabolism.
Le comportement alimentaire est régulé par différentes voies nerveuses et le fait de manger est ainsi contrôlé à la fois par les besoins énergétiques de l'organisme mais aussi par le plaisir associé à la nourriture. Dans le contexte actuel où les nourritures riches sont de plus en plus présentes dans nos régimes alimentaires et où les pathologies comme l'obésité, le diabète et les maladies cardio-vasculaires sont en pleine expansion, il est important de comprendre dans quelle mesure ces différents circuits nerveux sont impliqués et connectés entre eux. Connaître les contributions respectives du circuit qui maintient l'équilibre énergétique et du circuit de la récompense (ou du plaisir) permettrait de développer des traitements plus efficaces contre ces maladies.

Une équipe de recherche s'est intéressée à un groupe de neurones de l'hypothalamus, baptisés NPY/AgRP,  connus pour leur rôle dans la prise alimentaire. Ces neurones font partie du circuit qui maintient l'équilibre énergétique : ils promeuvent la prise alimentaire lorsqu'ils sont activés, en cas de jeûne ou d'hypoglycémie par exemple. Ils ont donc jusqu'ici été considérés comme des cibles de choix pour la mise au point de traitements contre l'obésité. En étudiant des souris privées de ces neurones, les chercheurs ont démontré que ceux-ci sont essentiels pour déclencher la prise alimentaire lorsque la nourriture n'a pas de valeur hédonique forte et constitue simplement une réponse aux besoins métaboliques. En revanche, ils contribuent moins à la prise alimentaire lorsque la nourriture est très appétente, riche en graisses et en sucres.

En effet, lorsque ces neurones sont absents ou inhibés, les souris consomment moins la nourriture standard, même après un jeûne. A l'inverse, elles vont se nourrir normalement si on leur présente des aliments riches en graisses et en sucres. Une série d'expériences a montré que, lorsque l'activité des neurones NPY/AgRP est compromise, l'hormone qui les stimulait va activer à la place des neurones impliqués dans le circuit de la récompense. Cette voie nerveuse fonctionnant à la dopamine prend donc le relai et dirige le comportement alimentaire. Il en résulte une façon de se nourrir perturbée, déconnecté des besoins énergétiques de l'organisme et essentiellement dépendante du plaisir provoqué par les aliments.

Les souris étudiées consomment alors les aliments gras et sucrés en plus grande quantité et prennent du poids. Leur comportement alimentaire est aussi beaucoup plus sensible aux facteurs extérieurs comme le stress. Dans l'ensemble elles constituent un bon modèle de ce que les anglophones appellent le « comfort feeding » ou le fait de manger pour se réconforter.

Dans le cas des souris de cette étude, l'activité des neurones NPY/AgRP est altérée suite à une intervention génétique mais une exposition continue à des nourritures riches pourrait avoir des conséquences similaires en induisant une désensibilisation de ces neurones au profit d'un contrôle par le circuit nerveux de la récompense. Les habitudes alimentaires qui en résultent, dissociées du métabolisme, contribuent à l'établissement de troubles de type compulsif et favorisent le développement de l'obésité. Ces résultats apportent donc un éclairage nouveau sur le rôle des neurones NPY/AgRP dans le maintien de l'équilibre énergétique. Ils indiquent également qu'agir au niveau pharmacologique sur ces neurones pour traiter l'hyperphagie pourrait se révèler contre-productif.

 

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LA TOXINE BinAB ...

  Auteur : sylvain Date : 19/04/2017
 

 

 

 

 

 

 

Paris, 28 septembre 2016


La structure de la toxine BinAB révélée : un petit pas pour l'Homme, un gros tracas pour les moustiques !

Se débarrasser des moustiques sans polluer l'environnement ? C'est possible ! La toxine BinAB, produite sous la forme de cristaux par une bactérie, tue spécifiquement les larves des moustiques Culex et Anophèles. Elle est cependant inactive sur les moustiques tigres (ou Aedes), vecteurs de la dengue et du chikungunya. Pour élargir le spectre d'action de BinAB, une connaissance de sa structure moléculaire est nécessaire. Longtemps restée inaccessible, elle est publiée le 28 septembre 2016 dans la revue Nature par un consortium international de chercheurs dont des membres de l'Institut de biologie structurale (CNRS/CEA/Université Grenoble Alpes).
Les moustiques sont vecteurs de nombreuses maladies dévastatrices, parmi lesquelles le paludisme, transmis par les moustiques Anophèles, et la filariose, transmise par les moustiques Culex. La toxine BinAB, produite sous forme de nano-cristaux par la bactérie Bacillus sphaericus, cible spécifiquement les larves de ces deux groupes de moustiques. Une intoxication complexe en cinq étapes (voir ci-après) explique la sureté environnementale de la toxine BinAB, inoffensive pour les autres insectes, les crustacés et l'être humain. BinAB est ainsi utilisée dans de nombreux pays pour réguler les populations de moustiques.
Hélas, la force de BinAB est aussi sa faiblesse : la toxine est inefficace sur les larves des moustiques Aedes, vecteurs de la dengue, du Zika et du chikungunya. Un remodelage de BinAB pourrait permettre d'étendre son spectre d'action, mais encore faudrait-il connaitre sa structure. La cristallographie aux rayons X est une méthode de choix pour révéler la structure d'une protéine, mais elle s'applique généralement à de gros cristaux, d'un dixième de millimètre environ. Or les nano-cristaux de BinAB formés in vivo ne mesurent que quelques dix-millièmes de millimètre et la toxine dissoute ne recristallise pas.

Un consortium international de scientifiques réunis autour de Jacques-Philippe Colletier, chercheur CNRS à l'Institut de biologie structurale (CNRS/CEA/Université Grenoble Alpes), Brian Federici, professeur à l'Université de Californie à Riverside (UCR), et David Eisenberg, professeur à l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA), vient de publier cette structure, résolue à partir des nano-cristaux naturels.

Face à la contrainte de la petitesse des cristaux, ils ont eu recours à une source de rayons X d'un nouveau type, un laser à électrons libres, dont la particularité est de délivrer des pulses de rayons X ultra-courts mais très intenses. Parce que rien n'était connu de la structure de BinAB, une approche purement expérimentale (de novo) a dû être envisagée – une approche qui n'avait jusqu'ici été utilisée que sur des échantillons de structures déjà connues, dans le but de démontrer sa faisabilité.

Ainsi, la structure de BinAB est non seulement la première structure résolue à partir de cristaux si petits, mais elle est aussi la première structure inconnue résolue de novo dans un laser à électrons libres. Elle autorise à rêver de la résolution des structures à partir d'assemblages naturels plus petits et plus complexes, tels les organelles, les constituants des cellules.

Plus immédiatement, connaître la structure de BinAB ouvre la voie vers une extension de son spectre d'action. Le but : développer une toxine « trois en un » visant les larves des trois types de moustiques : les Aedes (en vue notamment de contrer la progression du virus Zika), les Culex (vecteurs de la filiarose) et les Anopheles (vecteurs du paludisme).

BinAB
© Mari Gingery (cliché de microscopie électronique, à gauche) / Jacques-Philippe Colletier (schéma, à droite).

C'est à partir de ces cristaux (observés en microscopie électronique à balayage, à gauche) que la structure de la toxine BinAB a été résolue (schéma, à droite).



Le fonctionnement de BinAB pour la régulation des populations de moustiques

La toxine BinAB est produite sous la forme de nano-cristaux par la bactérie Bacillus sphaericus lors de sa sporulation, c'est à dire quand ses ressources nutritives diminuent. Possiblement attirée par le cristal, la larve de moustique mange la spore. Le cristal se dissout dans les intestins de la larve, où règne un pH très élevé, libérant la toxine BinAB sous forme soluble. BinAB est une toxine binaire, composée de deux protéines dont l'une cible spécifiquement un récepteur à la surface des cellules intestinales (BinB), quand l'autre sert exclusivement à tuer la cellule (BinA). Après dissolution du cristal, BinA reste associée à BinB et les deux partenaires sont activés par la digestion (enzymatique) de leurs extrémités (pro-peptides). BinB se lie alors à son récepteur et chaperonne l'entrée de BinA à l'intérieur de la cellule – étape indispensable pour que celle-ci déclenche la formation d'un pore et tue ainsi la cellule de l'intérieur. Que gagne la bactérie ? Un garde-manger pour se reproduire et survivre.

Télécharger le communiqué de presse : CP BinAB

Références :
De novo phasing with X-ray laser reveals mosquito larvicide BinAB structure. Jacques-Philippe Colletier, Michael R. Sawaya, Mari Gingery, Jose A. Rodriguez, Duilio Cascio, Aaron S. Brewster, Tara Michels-Clark, Robert H. Hice, Nicolas Coquelle, Sébastien Boutet, Garth J. Williams, Marc Messerschmidt, Daniel P. DePonte, Raymond G. Sierra, Hartawan Laksmono, Jason E. Koglin, Mark S. Hunter, Hyun-Woo Park, Monarin Uervirojnangkoorn, Dennis K. Bideshi, Axel T. Brunger, Brian A. Federici, Nicholas K. Sauter, David S. Eisenberg. Nature, 28 septembre 2016. DOI: 10.1038/nature19825

 

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