Le microbiote, un allié de choix pour prédire la sensibilité de chacun aux additifs alimentaires

27 Jan 2025 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Largement utilisés par l’industrie agroalimentaire, les agents émulsifiants, un type d’additifs alimentaires, sont retrouvés dans de nombreux aliments de notre quotidien (pain de mie, glaces, crème fraîche, laits végétaux…). Les effets de leur consommation sur la santé sont devenus un véritable sujet de santé publique, tant leur présence dans l’alimentation actuelle est importante. Benoit Chassaing, directeur de recherche Inserm et responsable de l’équipe Interactions Microbiote-Hôte à l’Institut Pasteur (Inserm/Université Paris Cité/CNRS), a précédemment montré que ces additifs pourraient favoriser le développement de maladies inflammatoires chroniques et de dérégulations métaboliques en agissant directement sur notre microbiote intestinal. Dans une nouvelle étude, publiée dans le journal Gut, son équipe et lui ont développé un modèle de microbiote humain capable de prédire la sensibilité de chacun à un agent émulsifiant, et ceci grâce à un simple échantillon de selles. Cette découverte ouvre ainsi la voie à une approche de nutrition personnalisée fondée sur le microbiote intestinal afin de maintenir une bonne santé intestinale et métabolique.
L’industrie agroalimentaire a de plus en plus recours à de nombreux additifs afin d’améliorer la texture et d’allonger la durée de conservation de ses produits. Plusieurs études ont fait état de leurs effets néfastes sur la santé intestinale et métabolique, en lien avec leurs interactions avec notre microbiote. En 2015, Benoit Chassaing, directeur de recherche à l’Inserm, s’était notamment intéressé aux effets sur le microbiote et la santé intestinale de la consommation d’un émulsifiant, le carboxyméthylcellulose (CMC), communément retrouvé dans les brioches industrielles, le pain de mie ou encore les glaces[1]. Les résultats de ses recherches suggéraient alors qu’une consommation à long terme de cet additif pouvait impacter négativement le microbiote et, par conséquent, favoriser les maladies inflammatoires chroniques ainsi que des dérégulations métaboliques.
Par la suite, lors d’un essai clinique mené sur des volontaires sains, le chercheur et son équipe ont pu montrer que nous ne sommes pas tous égaux face aux agents émulsifiants : certaines personnes, dites sensibles, possèderaient un microbiote très réactif à ces composés, tandis que d’autres semblent posséder un microbiote complètement résistant aux impacts négatifs de ces additifs. Cette classe d’additifs alimentaires étant omniprésente dans notre alimentation moderne, il est alors apparu nécessaire de mieux comprendre ces variations de sensibilité entre individus, afin de promouvoir une meilleure santé intestinale et métabolique.
Dans cette optique, l’équipe dirigée par Benoit Chassaing est ainsi parvenue à prédire la sensibilité d’une personne donnée à un agent émulsifiant, via une analyse approfondie de son microbiote.
Pour cela, les chercheurs ont développé un modèle de microbiote en laboratoire capable de reproduire le microbiote humain. Ce modèle a permis aux chercheurs de tester in vitro l’effet du CMC sur différents microbiotes. Ils ont ici aussi observé qu’un microbiote donné peut être soit sensible soit résistant à cet agent émulsifiant. De plus, la sensibilité prédite d’un microbiote donné a pu être parfaitement validée grâce à des approches de transfert de microbiote dans un modèle souris, avec l’observation que seuls les microbiotes prédits sensibles aux agents émulsifiants étaient en effet capables de conduire à une colite sévère chez les animaux consommant du CMC.
Les chercheurs ont par la suite identifié, à partir d’échantillons de selles, une signature spécifique (analyse de l’ADN bactérien contenu dans notre microbiote intestinal) de  la sensibilité au CMC, permettant ainsi de prédire parfaitement, grâce à de simples analyses moléculaires, si un microbiote donné est sensible ou résistant à cet agent émulsifiant.
« Ces découvertes pourraient être utilisées dans un futur proche afin de déterminer la sensibilité ou la résistance d’une personne à des agents émulsifiants, et ceci afin de proposer à chacun un programme nutritionnel adapté, explique Benoit Chassaing, directeur d’une équipe de recherche Inserm à l’Institut Pasteur et dernier auteur de l’étude.
« Détecter cette sensibilité chez les personnes saines pourrait, de plus, permettre d’éviter la survenue de certains troubles intestinaux – et chez les patients malades, d’empêcher la progression de la maladie ou d’en atténuer les symptômes. »

Les scientifiques vont maintenant exploiter une cohorte bien plus large de patients atteints de la maladie de Crohn afin de valider ces approches prédictives de sensibilité d’un patient donné à ces additifs. Ils tentent aussi désormais d’expliquer les raisons moléculaires de cette sensibilité du microbiote intestinal aux agents émulsifiants, et essayent d’identifier des approches visant à modifier la sensibilité individuelle à ces additifs alimentaires.

[1]Le CMC est aussi désigné E466 sur les produits transformés.

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Horloge biologique : Quand nos rythmes influent sur notre santé

*         PUBLIÉ LE : 28/01/2021 TEMPS DE LECTURE : 5 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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Des liens entre les dysfonctionnements de nos rythmes biologiques et certaines maladies métaboliques sont bien établis. Pour mieux saisir les mécanismes à l’œuvre, des chercheurs auscultent ce qu’il se passe à l’échelle moléculaire, là où nos horloges biologiques sont finement régulées. En ligne de mire : le développement de la chronopharmacologie.

Un article à retrouver dans le n°48 du magazine de l’Inserm
« Tic-tac-tic-tac » : ce bruit, nous ne l’entendons pas, mais notre organisme possède pourtant sa propre horloge interne. Grâce à elle, notre température corporelle est plus basse le matin qu’en journée. Si notre mémoire se consolide mieux pendant la nuit, c’est aussi de son fait. « Cette horloge permet à notre organisme d’anticiper les changements quotidiens prévisibles comme par exemple l’alternance jour/nuit afin d’optimiser les fonctions métaboliques ou immunitaires en les autorisant aux moments les plus propices », explique Hélène Duez1, de l’institut Pasteur de Lille. Ce rythme circadien, d’environ 24 heures, est parfois malmené : sa dérégulation peut entraîner la survenue de maladies métaboliques comme le diabète ou l’obésité, des maladies cardiovasculaires, des troubles immunologiques et certains cancers. « Le fonctionnement de nos sociétés modernes (travail nocturne ou en horaires décalés, prises alimentaires et exposition à la lumière en soirée ou la nuit, temps de sommeil réduit) ne correspond plus à nos rythmes circadiens intrinsèques, ce qui accroît le risque de développer ces maladies », constate la chercheuse. Bien qu’ils aient identifié les liens entre problèmes de rythme et certaines pathologies, les chercheurs connaissent moins les mécanismes moléculaires à l’œuvre. Or ceux-ci pourraient ouvrir la voie à une nouvelle ère dans les traitements : la chronopharmacologie – où comment améliorer la prise en charge thérapeutique des patients en les soignant au « bon » moment.

Remettre les pendules à l’heure
À Lille, Hélène Duez est spécialiste de la protéine Rev-erbα. « Au niveau moléculaire, notre horloge fait intervenir plusieurs facteurs de transcription : ce sont des molécules qui régulent la première étape de lecture de l’ADN, la transcription, qui permet de transformer l’ADN en ARN avant qu’il soit ensuite traduit en protéines », décrit la chercheuse. Rev-erbα est l’un de ces facteurs de transcription et a la capacité de se lier à et de mettre en silence certains gènes à des moments précis de la journée. « Notre idée est de déterminer si nous pouvons, et si oui comment, réguler une protéine comme Rev-erbα afin de réparer un éventuel déphasage de l’horloge interne et de restaurer un rythme circadien normal – et par là améliorer les états pathologiques créés par ces dysfonctionnements », avance la spécialiste. L’équipe lilloise a ainsi déjà montré que la manifestation et la gravité de certaines maladies inflammatoires dépendaient de l’heure à laquelle elles surgissaient. C’est le cas de l’hépatite fulminante, provoquée par un surdosage en paracétamol, et qui peut aboutir à une dégradation rapide des tissus du foie du fait d’une inflammation excessive. « Ce phénomène inflammatoire suit un rythme circadien chez la souris : il est plus intense à certains moments de la journée qu’à d’autres : quand la protéine Rev-erbα est produite, elle atténue la réponse inflammatoire et prévient l’apparition de l’hépatite fulminante », décrit la scientifique. Étape suivante : la recherche d’une molécule capable d’augmenter l’action de Rev-erbα afin de traiter les victimes d’hépatite fulminante, mais aussi d’autres maladies caractérisées par un emballement de la réponse inflammatoire, comme la péritonite, le diabète ou l’athérosclérose.
L’horloge du foie…
L’équipe de Franck Delaunay2, à l’Institut de biologie Valrose à Nice, travaille sur la stéatose hépatique, une maladie caractérisée par une accumulation de graisses dans les cellules du foie. « Cet organe est un carrefour de la rythmicité de notre organisme : ses propres cellules, les hépatocytes, fonctionnent comme des horloges elles-mêmes contrôlées par l’horloge centrale de notre organisme », explique-t-il. Avec ses collaborateurs, il s’intéresse à KLF10, un autre facteur de transcription. Ils ont montré que des souris mâles déficientes en KLF10 étaient hyperglycémiques – elles possèdent un taux de glucides dans le sang trop élevé –, et que les femelles dépourvues du même facteur étaient hypertriglycéridémiques – elles présentent un excès de certains acides gras, les triglycérides. « KLF10 est une sorte de timer au niveau du foie, analyse le spécialiste. Quand il fonctionne bien, le métabolisme des glucides et des lipides est normal. En son absence, il dysfonctionne – ce qui peut aboutir à l’apparition de maladies métaboliques. Lorsque le foie est agressé, comme dans la stéatose hépatique, certaines cellules meurent. Si la protéine KLF10 est absente, c’est encore plus marqué. » Sur ces bases, les hypothèses des chercheurs fourmillent : une alimentation restreinte dans le temps, de type jeûne intermittent, influencée par la rythmicité d’expression de KLF10, pourrait-elle prévenir le développement d’anomalies métaboliques ? « Nous n’en sommes pas encore aux traitements, souligne le chercheur. Mais on peut déjà appliquer ces connaissances au diagnostic, par exemple en dosant les enzymes hépatiques, marqueurs de certains désordres métaboliques, le matin et non l’après-midi, quand elles sont moins synthétisées. »
… et celle des yeux

À l’Institut cellules souches et cerveau de Lyon, l’équipe d’Ouria Dkhissi-Benyahya3 se focalise sur nos yeux – des organes essentiels pour comprendre nos rythmes circadiens car ils captent l’information lumineuse du soleil, qui permet de caler notre horloge interne sur un cycle de 24 heures. « La rétine participe au fonctionnement de l’horloge centrale de notre corps mais elle possède aussi, comme le foie et d’autres organes, sa propre horloge interne, précise la chercheuse. Les cellules rétiniennes sensibles à la lumière, comme les cônes, les bâtonnets et les cellules ganglionnaires à mélanopsine, participent au rephasage de l’horloge centrale. Sont-elles aussi impliquées dans cette horloge interne ? » Les chercheurs ont découvert qu’il n’en était rien : seuls les bâtonnets y participent, et alors que l’horloge centrale réagit à de faibles quantités de lumière, le niveau d’intensité lumineuse doit être élevé pour influencer l’horloge rétinienne. « De nombreuses maladies de l’œil affectent les photorécepteurs : c’est le cas des glaucomes, avec les cellules ganglionnaires, ou de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), avec les bâtonnets », explique la spécialiste. En comprenant mieux comment fonctionnent ceux-ci, les scientifiques espèrent identifier quelles dérégulations des deux horloges, centrale et rétinienne, pourraient entraîner ces pathologies. « Pour la DMLA, peu d’ophtalmologistes posent la question de savoir si le malade a un bon sommeil, et donc si ses rythmes circadiens sont bien calés – alors qu’un lien a déjà été démontré », explique Ouria Dkhissi-Benyahya. Quid des traitements ? « Ils ne sont pas encore là, mais on espère, à terme, pouvoir rétablir le fonctionnement altéré des horloges centrale et rétinienne, à l’origine de maladies qui affectent la vision mais aussi l’humeur, et ce en jouant sur les photorécepteurs et les voies de transmission de l’information lumineuse », envisage-t-elle.
Notes :
1 : unité 1011 Inserm/Institut Pasteur Lille/Université de Lille/CHRU Lille, équipe Récepteurs nucléaires et rythmes circadiens
2 : unité 1091 Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur, Institut de biologie Valrose, équipe Biologie du système circadien
3 : unité 1208 Inserm/ Université Claude Bernard Lyon 1, Institut Cellules souches et cerveau, équipe Chronobiologie et troubles affectifs

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Maladies cardiovasculaires : alimentation, microbiote, immunité, tout est lié !

27 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) |

Physiopathologie, métabolisme, nutrition

Si un régime alimentaire riche en graisses et pauvre en fibres est reconnu comme favorisant les maladies cardiovasculaires comme l’athérosclérose, les mécanismes impliqués ne sont pas encore bien identifiés. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm et d’Université Paris Cité se sont intéressés au rôle du microbiote intestinal dans le développement de l’athérosclérose. Leurs travaux chez la souris mettent en évidence que la faible contenance en fibres du régime gras entraînerait un déséquilibre du microbiote intestinal, lui-même à l’origine d’une inflammation systémique aggravant le développement des plaques d’athérosclérose dans les artères. Ces résultats publiés dans Cell Reports fournissent une preuve supplémentaire de l’importance du rôle des fibres dans l’alimentation, à la fois pour le bon fonctionnement de l’intestin et pour prévenir l’apparition des maladies cardiovasculaires.

Les maladies cardiovasculaires constituent une des premières causes de mortalité dans le monde. Parmi ces maladies, l’athérosclérose se caractérise par le dépôt d’une plaque dite d’« athérome », essentiellement composée de lipides, sur la paroi des artères. À terme, ces plaques peuvent entraîner la lésion de la paroi artérielle, obstruer le vaisseau ou se rompre, avec des conséquences souvent graves. Parmi les facteurs de risque majeurs de l’athérosclérose : l’obésité, en particulier celle qui est induite par un régime alimentaire trop riche en graisses et pauvre en fibres. Ainsi, l’alimentation mais également son impact sur le microbiote intestinal sont aujourd’hui des pistes d’intérêt pour la recherche sur les maladies cardiovasculaires.
Une équipe menée par Soraya Taleb, directrice de recherche Inserm au sein du Paris Centre de recherche cardiovasculaire (Inserm/Université Paris Cité), s’est intéressée chez la souris à l’influence d’un régime gras et pauvre en fibres sur le microbiote intestinal et à la façon dont il pourrait par ce biais contribuer au développement de l’athérosclérose.
Les chercheuses et chercheurs ont utilisé un modèle de souris permettant d’étudier l’athérosclérose induite par l’alimentation pour comparer les effets de plusieurs régimes alimentaires sur le métabolisme, le microbiote et le développement de l’athérosclérose.

Sans surprise, chez les souris soumises à un régime riche en graisses et pauvre en fibres, leurs résultats montrent une augmentation des facteurs de risque métaboliques liés aux maladies cardiovasculaires (prise de poids importante, hyperglycémie, résistance à l’insuline, augmentation du poids du foie et de son contenu en triglycérides…).

Mais ce ne sont pas les seuls effets observés de ce régime qui apparaît également associé à un déséquilibre global du microbiote – dans sa composition et dans sa réponse immunitaire –, se traduisant notamment par une altération de la production de dérivés métaboliques par les bactéries qui le composent. En particulier, les acides gras à chaîne courte, issus de la fermentation des fibres et reconnus pour leur impact positif sur la santé, sont produits en plus faibles quantités.
Or ce déséquilibre apparaît lui-même associé non seulement aux facteurs de risque métaboliques mais également à une aggravation des manifestations de l’athérosclérose au niveau vasculaire, avec un accroissement de la taille des plaques d’athérome dans l’aorte ainsi qu’un phénomène inflammatoire systémique qui se traduit par l’augmentation du nombre de cellules immunitaires dans ces plaques. Cependant, une supplémentation en fibres permettait de contrer ces effets.
« Ces résultats indiquent que, chez les souris soumises au régime gras, un microbiote intestinal pathologique accélère le développement de l’athérosclérose, commente Soraya Taleb. Nos observations montrent également que plus que sa forte teneur en graisses, c’est la faible quantité de fibres contenues dans ce régime qui est à l’origine du déséquilibre du microbiote et donc de l’aggravation de l’athérosclérose. Cela appuie encore davantage l’idée d’un rôle primordial des fibres dans la structuration d’un microbiote sain et dans la prévention des maladies inflammatoires systémiques comme les maladies cardiovasculaires », poursuit-elle.
Mais comment expliquer le lien surprenant qui apparaît entre la composition du microbiote et l’accumulation de cellules immunitaires dans les plaques d’athérome ? Chez des souris greffées avec un microbiote intestinal initialement modulé par un régime gras, l’équipe de recherche a observé une prolifération accrue de cellules immunitaires au niveau des ganglions mésentériques[1], siège de leur activation dans le tractus gastro-intestinal.

Des techniques de traçage permettant de suivre la migration des cellules immunitaires ont permis de confirmer que c’étaient bien les cellules issues des ganglions mésentériques qui, après être passées de l’intestin dans la circulation sanguine, s’accumulaient dans les plaques d’athérome et contribuaient ainsi au développement de l’athérosclérose.

« Le fait qu’on ait pu observer que les cellules immunitaires sont capables de migrer de l’intestin vers la périphérie et de générer ainsi une inflammation systémique aggravant les plaques d’athérome ajoute une nouvelle dimension à notre compréhension du lien entre alimentation, intestin, microbiote et athérosclérose, précise Soraya Taleb. Des travaux complémentaires devront être menés pour identifier quelles bactéries du microbiote sont impliquées dans ce mécanisme, afin de pouvoir envisager des approches thérapeutiques ciblées et d’étudier ces mécanismes chez l’humain », conclut la chercheuse.
 
[1] Les ganglions mésentériques sont situés dans le mésentère, un repli du péritoine (la membrane recouvrant la cavité abdominale et les viscères) qui relie l’intestin grêle à la paroi postérieure de l’abdomen.

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Restaurer la vision grâce à une nouvelle interface cerveau-machine : la thérapie sonogénétique

03 Avr 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie | Technologie pour la sante

La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. © Alexandre Dizeux/Physics for Medicine Paris
Restaurer la vision grâce à une thérapie associant génétique et ultrasons ? Tel est l’objectif poursuivi par une équipe internationale dirigée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud, associant respectivement le laboratoire Physique pour la médecine (ESPCI Paris/PSL Université/Inserm/CNRS) et l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS) à Paris en partenariat avec l’Institut d’ophtalmologie moléculaire et clinique de Bâle. Dans une nouvelle étude, ils ont apporté la preuve de concept de cette thérapie dite « sonogénétique » chez l’animal. Celle-ci consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Les résultats montrent que, lorsqu’elle est utilisée sur les neurones de rongeurs, la sonogénétique permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. Cette découverte permet d’envisager à plus long terme une application chez les personnes aveugles atteintes d’atrophie du nerf optique. L’étude est publiée dans Nature Nanotechnology.
La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Cette technologie avait préalablement été testée en culture et les premiers tests in vivo n’avaient pas permis de prendre conscience de son potentiel thérapeutique lié à sa très haute résolution spatiotemporelle. La modification génétique en question consiste à introduire le code génétique d’un canal ionique mécanosensible dans les cellules. Les neurones qui expriment ce canal peuvent alors être activés à distance par des ultrasons de faible intensité appliqués à la surface du cerveau sans nécessiter de contact (cf. schéma ci-dessous).

Les ondes ultrasonores peuvent en effet accéder à des tissus en profondeur, comme dans le cortex visuel, même depuis la surface de la dure-mère[1] qui entoure le cerveau, et cibler des zones très précises. Ce sont ces ondes qui sont à la base des technologies d’échographie ou d’imagerie du cerveau à haute résolution. Dans le cas présent, elles permettent une activation très sélective, puisque seuls les neurones porteurs du canal mécanosensible et ciblés par le faisceau ultrasonore sont stimulés.
Dans une récente étude, une équipe de chercheurs et chercheuses menée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud a testé l’efficacité de cette thérapie sonogénétique chez l’animal. L’objectif de cette recherche est d’apporter une solution pour redonner la vue aux patients qui ont perdu la connexion entre leurs yeux et leur cerveau au cours de pathologies comme le glaucome, la rétinopathie diabétique, ou les neuropathies optiques héréditaires ou alimentaires.
Leurs résultats indiquent que la stimulation sonogénétique du cortex visuel permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. L’animal apprend un comportement associatif dans lequel il cherche à boire dès qu’il perçoit la lumière. La stimulation ultrasonore de son cortex visuel induit le même réflexe uniquement si les neurones du cortex expriment le canal mécanosensible. Le comportement de l’animal suggère que la stimulation sonogénétique de son cortex a induit la perception lumineuse à l’origine du réflexe comportemental.
L’étude a montré que la thérapie fonctionne sur différents types de neurones, qu’ils soient dans la rétine ou dans le cortex visuel des rongeurs, démontrant ainsi le caractère universel de cette approche.
En convertissant les images de notre environnement sous forme d’une onde ultrasonore codée pour stimuler directement le cortex visuel, et ce à des cadences de plusieurs dizaines d’images à la seconde, la thérapie sonogénétique apparaît comme un réel espoir pour restaurer la vue des patients ayant perdu la fonction du nerf optique.
Plus généralement, cette approche de stimulation sonogénétique offre une technologie innovante pour interroger le fonctionnement du cerveau. À la différence des prothèses ou des stimulateurs neuronaux actuels, son fonctionnement « sans contact » et sélectif d’un type cellulaire représente une innovation majeure par rapport aux dispositifs avec électrodes.
« Cette thérapie sonogénétique pour restaurer, à terme, la vision de personnes aveugles illustre la puissance d’un projet pluridisciplinaire et d’une belle aventure humaine entre un biologiste de la rétine comme Serge Picaud, et moi-même, un physicien des ondes pour la médecine », déclare Mickael Tanter, directeur de recherche Inserm au laboratoire Physique pour la médecine de Paris (ESPCI Paris/PSL Université/Inserm/CNRS).
« Le développement d’un essai clinique de thérapie sonogénétique demande encore de passer par de nombreuses étapes pour valider son efficacité et sa sécurité. Si les résultats se confirment, cette thérapie pourrait réussir à restaurer la vue des patients de manière stable et en toute sécurité », conclut Serge Picaud, directeur de recherche Inserm et de l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS).
 
[1] Couche la plus externe des méninges protégeant le cerveau

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