Une étude de cohorte permet d’identifier une cause génétique d’une forme rare du syndrome de Cushing induit par l’alimentation

05 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Coupe de rein humain grossie 400 fois par un microscope à immunofluorescence polychromatique.© Inserm/Oriol, Rafael

 
L’équipe composée de chercheurs et chercheuses du service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction de l’hôpital Bicêtre AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Saclay, a mené des travaux, coordonnés par le Professeur Peter Kamenický, pour étudier la cause génétique de l’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales avec syndrome de Cushing induit par l’alimentation. Cette maladie rare touche les deux glandes surrénales situées au-dessus des reins et entraine une surproduction du cortisol, une hormone stéroïde dont l’excès a des conséquences néfastes pour l’organisme. Les chercheurs ont pu déterminer l’explication moléculaire de la survenue de cette maladie 30 ans après sa description initiale. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 13 octobre 2021 dans la revue The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Cette forme rare du syndrome de Cushing surrénalien, étudiée par ces chercheurs, est due à l’expression anormale du récepteur du GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), dans les deux glandes surrénales des patients. Le GIP est une hormone produite par l’intestin grêle en réponse à l’ingestion d’aliments. Chez les patients atteints de cette forme particulière du syndrome de Cushing, les concentrations de cortisol augmentent anormalement après chaque prise alimentaire. Les patients atteints de cette maladie développent les signes cliniques typiques du syndrome de Cushing tels que la prise de poids associée à une atrophie musculaire, l’hypertension artérielle, le diabète sucrée, l’ostéoporose et la dépression. La pathologie est associée à une augmentation de la mortalité, surtout des causes cardiovasculaires.

Dans cette étude internationale impliquant les chercheurs de six pays, et reposant notamment sur une collaboration étroite franco-québécoise, l’équipe rapporte que l’hyperplasie macronodulaire des surrénales GIP-dépendante, dans ses formes familiales comme sporadiques, est une maladie génétique, causée par des mutations germinales de Lysine Déméthylase 1A (KDM1A) avec une perte secondaire du second locus de KDM1A, comportant la seconde copie du gène, dans le tissu surrénalien. KDM1A agit principalement comme un répresseur transcriptionnel (i.e. un régulateur qui empêche un gène d’être exprimé), la perte de sa fonction aboutit à une dérégulation d’expression de différents gènes dans le tissu surrénalien, incluant le récepteur du GIP mais également d’autres récepteurs couplés aux protéines G.

Cette découverte permettra de proposer un conseil génétique et une détection plus précoce de cette maladie rare aux patients et à leurs apparentés. Les maladies rares sont en général sous-diagnostiquées. Ceci est d’autant plus important que les variations pathogènes de KDM1A prédisposent également au myélome et à d’autres types de cancer.

De plus, ce nouveau rôle de KDM1A comme régulateur épigénétique de l’expression du récepteur du GIP et d’autres récepteurs couplés aux protéines G pourrait avoir des implications pharmacologiques.

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Découverte d’une thérapie d’avenir pour les hémoglobinopathies

COMMUNIQUÉ | 26 AVRIL 2018 - 18H43 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Grâce à la technique d’édition génomique CRISPR-Cas9, des chercheurs de l’Inserm, de l’hôpital Necker-Enfants malades-AP-HP, et de l’Université Paris Descartes au sein de l’Institut Imagine ont réussi à réactiver un gène qui pourrait améliorer l’aspect des globules rouges des malades atteints d’hémoglobinopathies telles que la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Les équipes d’Annarita Miccio, chercheuse Inserm, du Pr. Marina Cavazzana AP-HP et Isabelle André-Schmutz, chercheuse Inserm font état de cette nouvelle piste de recherche et de traitement des β-hémoglobinopathies dans la revue Blood.

Des millions de personnes sont touchées par les formes sévères de ces maladies dans le monde. Elles se caractérisent par une altération de l’expression du gène codant pour la globine-β : l’un des composants essentiels de l’hémoglobine. Ces altérations peuvent mener à un défaut d’expression de la globine-β, comme dans le cas des β-thalassémies, ou par une agrégation de l’hémoglobine en fibrilles conduisant à la déformation des globules rouges, dans le cas de la drépanocytose.

Le laboratoire d’Annarita Miccio, chercheuse Inserm, s’est tout particulièrement intéressé aux mécanismes de réactivation de l’hémoglobine fœtale. Cette hémoglobine a la particularité de comporter, en lieu et place de la globine-β, une autre globine, appelée globine-γ, qui n’est exprimée qu’au cours du développement fœtal.
La plupart des patients souffrant de β-hémoglobinopathies disposent d’une forme non altérée du gène codant pour cette protéine. Sa réactivation chez les patients thalassémiques et drépanocytaires permettrait de remplacer la globine-β mutée par la globine-γ. Ce changement conduirait à une amélioration sensible de l’état des globules rouges observée pour ces maladies et donc des symptômes associés (douleurs liées aux crises vaso-occlusives dans la drépanocytose ou correction de l’anémie dans les deux maladies).

Les résultats montrent que certaines séquences génétiques responsables du blocage de l’expression de la globine-γ peuvent être modifiées, notamment une séquence d’ADN qui freine la production de globine γ après la phase de développement fœtal. Sa suppression, à l’aide des « ciseaux génétiques » CRISPR/Cas9, réactive la synthèse de globine-γ à des taux suffisants pour être envisagés à l’avenir en protocole thérapeutique. Cette étude améliore également l’état des connaissances sur le mécanisme de régulation de l’expression des globines γ à β au cours de notre développement.
Elle contribue également au développement de protocoles thérapeutiques curatifs pour ces maladies dont la majorité des traitements actuels demeurent symptomatiques et très lourds pour les patients.

En chiffres :
La bêta-thalassémie et la drépanocytose affecteraient à elles seules près de 100 millions de personnes porteuses saines ou malades dans le monde. 60 000 nouveaux cas de β-thalassémie et 300 000 de drépanocytose sont diagnostiqués chaque année à l’échelle mondiale.
Outre la forte mortalité observée, les formes moins sévères affectent considérablement la qualité de vie de ces patients et leur prise en charge représente un coût très important pour les systèmes de santé.
Dans les pays en développement, où ces maladies ont l’incidence la plus élevée, les β-hémoglobinopathies représentent un enjeu de santé publique majeur.
Bêta-thalassémie :
– 90 millions de personnes concernées dans le monde, environ 288 000 malades
– 60 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année.
Drépanocytose :
– 43 millions de personnes dans le monde porteuses de l’allèle S moyennement affectées.
– 4,4 millions de patients homozygotes dans le monde, donc très malades.
– 300 000 nouveau-nés diagnostiqués drépanocytaires dans le monde chaque année.
– 114 000 morts dans le monde en 2015.

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Autisme : un chercheur récompensé pour ses travaux sur les altérations sensorielles

Par Coralie Lemke le 04.12.2019 à 10h26
Lecture 3 min.

Le Dr Andreas Frick, directeur de recherche au Neurocentre Magendie de Bordeaux, vient d'être primé par le Prix Marcel Dassault pour ses travaux sur l'autisme.

MARTIN BUREAU / AFP
Les gouttes d'eau qui tombent du robinet sur le lavabo, un motif de tapisserie aux couleurs criardes ou encore le contact d'un simple vêtement sur la peau. Tous ces éléments, qui semblent anodins, peuvent représenter une agression et être source d'un profond malêtre chez les personnes autistes. "Plus de 90% des personnes autistes présentent ces troubles sensoriels, qui peuvent se manifester de façon visuelle, auditive ou encore tactile", explique Marion Leboyer, directrice de la fondation Fondamental, spécialisée dans les maladies mentales. En plus de ces troubles sensoriels, les autres critères de détection sont un déficit d'interaction sociale ainsi que des activités restreintes et répétitives.

Aucun traitement pharmaceutique ciblant les troubles du spectre autistique n'existe pour le moment sur le marché. Voilà pourquoi la recherche tente de trouver de nouvelles pistes à explorer. Le Dr Andreas Frick, directeur de recherche au Neurocentre Magendie de Bordeaux, vient d'être primé par le Prix Marcel Dassault pour ses travaux sur l'autisme. Ses recherches portent sur l'altération de la perception des stimuli tactiles, une hypersensiblité ou une hyposensibilité qui entraînent un comportement d'aversion et des sensations désagréables chez les autistes.

Analyser les circuits cérébraux
Pour mieux comprendre pourquoi ces douleurs ou cet inconfort se manifestent, le Dr Frick suggère de se concentrer sur les zones du cerveau responsables de cette anomalie. "Nous aimerions mieux caractériser les altérations sensorielles ainsi que les mécanismes neurobiologiques qui mènent à l'altération des circuits cérébraux impliqués dans le traitement de l'information sensorielle", explique le chercheur. Grâce à un électro-cardiogramme et une IRM, il prévoit d'analyser la réponse à des stimuli tactiles chez des souris. "Il est possible de stimuler sa patte comme on stimulerait la main d'un patient. Nous nous concentrons sur les stimulis tactiles car c'est le plus facile chez la souris." Le Dr Frick espère identifier des biomarqueurs pour ensuite orienter de nouvelles études chez l'Homme. "Ce marqueur objectif, translationnel et non verbal dans les troubles du spectre autistique pourrait être complémentaire des évaluations comportementales et psychologiques actuelles."

Pas une seule mais plusieurs formes d'autisme
"Chaud, froid, douleur, toucher insupportable", ces altérations de la perception sont particulièrement handicapantes pour les personnes souffrant de troubles autistiques, rappelle Marion Leboyer. "Les industriels de la pharmacie ne s'intéressent plus aux maladies mentales et ce secteur est délaissé. Le problème, c'est qu'on n'arrive pas à identifier des sous-groupes de malades afin de mieux cibler différentes entités cliniques. Quand ce n'est pas précis comme ça, c'est compliqué de trouver des médicaments adaptés."

Elle espère qu'à l'avenir, il n'existe plus "un autisme" mais "plusieurs formes de troubles du spectre autistique". "Cette pathologie est fréquente et doit être considérée de façon bien plus large. C'est un travail de titan de classifier chacun des symptômes mais il doit être fait. C'est le même procédé pour toute l'étendue des troubles bipolaires qui, autrefois, étaient tous regroupés sous l'appellation de psychose maniaco-dépressive." Une classification importante au vu du nombre d'individus atteints par cette pathologie. En France, entre 300.000 et 500.000 personnes sont atteintes d’un trouble envahissant du développement dont 60.000 personnes autistes. 8.000 enfants autistes naissent chaque année, ce qui représente 1 personne sur 150 selon l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).

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Autisme : un chercheur récompensé pour ses travaux sur les altérations sensorielles

Par Coralie Lemke le 04.12.2019 à 10h26
Lecture 3 min.

Le Dr Andreas Frick, directeur de recherche au Neurocentre Magendie de Bordeaux, vient d'être primé par le Prix Marcel Dassault pour ses travaux sur l'autisme.

MARTIN BUREAU / AFP
Les gouttes d'eau qui tombent du robinet sur le lavabo, un motif de tapisserie aux couleurs criardes ou encore le contact d'un simple vêtement sur la peau. Tous ces éléments, qui semblent anodins, peuvent représenter une agression et être source d'un profond malêtre chez les personnes autistes. "Plus de 90% des personnes autistes présentent ces troubles sensoriels, qui peuvent se manifester de façon visuelle, auditive ou encore tactile", explique Marion Leboyer, directrice de la fondation Fondamental, spécialisée dans les maladies mentales. En plus de ces troubles sensoriels, les autres critères de détection sont un déficit d'interaction sociale ainsi que des activités restreintes et répétitives.

Aucun traitement pharmaceutique ciblant les troubles du spectre autistique n'existe pour le moment sur le marché. Voilà pourquoi la recherche tente de trouver de nouvelles pistes à explorer. Le Dr Andreas Frick, directeur de recherche au Neurocentre Magendie de Bordeaux, vient d'être primé par le Prix Marcel Dassault pour ses travaux sur l'autisme. Ses recherches portent sur l'altération de la perception des stimuli tactiles, une hypersensiblité ou une hyposensibilité qui entraînent un comportement d'aversion et des sensations désagréables chez les autistes.

Analyser les circuits cérébraux
Pour mieux comprendre pourquoi ces douleurs ou cet inconfort se manifestent, le Dr Frick suggère de se concentrer sur les zones du cerveau responsables de cette anomalie. "Nous aimerions mieux caractériser les altérations sensorielles ainsi que les mécanismes neurobiologiques qui mènent à l'altération des circuits cérébraux impliqués dans le traitement de l'information sensorielle", explique le chercheur. Grâce à un électro-cardiogramme et une IRM, il prévoit d'analyser la réponse à des stimuli tactiles chez des souris. "Il est possible de stimuler sa patte comme on stimulerait la main d'un patient. Nous nous concentrons sur les stimulis tactiles car c'est le plus facile chez la souris." Le Dr Frick espère identifier des biomarqueurs pour ensuite orienter de nouvelles études chez l'Homme. "Ce marqueur objectif, translationnel et non verbal dans les troubles du spectre autistique pourrait être complémentaire des évaluations comportementales et psychologiques actuelles."

Pas une seule mais plusieurs formes d'autisme
"Chaud, froid, douleur, toucher insupportable", ces altérations de la perception sont particulièrement handicapantes pour les personnes souffrant de troubles autistiques, rappelle Marion Leboyer. "Les industriels de la pharmacie ne s'intéressent plus aux maladies mentales et ce secteur est délaissé. Le problème, c'est qu'on n'arrive pas à identifier des sous-groupes de malades afin de mieux cibler différentes entités cliniques. Quand ce n'est pas précis comme ça, c'est compliqué de trouver des médicaments adaptés."

Elle espère qu'à l'avenir, il n'existe plus "un autisme" mais "plusieurs formes de troubles du spectre autistique". "Cette pathologie est fréquente et doit être considérée de façon bien plus large. C'est un travail de titan de classifier chacun des symptômes mais il doit être fait. C'est le même procédé pour toute l'étendue des troubles bipolaires qui, autrefois, étaient tous regroupés sous l'appellation de psychose maniaco-dépressive." Une classification importante au vu du nombre d'individus atteints par cette pathologie. En France, entre 300.000 et 500.000 personnes sont atteintes d’un trouble envahissant du développement dont 60.000 personnes autistes. 8.000 enfants autistes naissent chaque année, ce qui représente 1 personne sur 150 selon l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).

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