Paris, 29 janvier 2012

Le gardien de l'horloge biologique en cause dans le diabète
Depuis quelques années, on sait que les troubles du sommeil augmentent le risque de devenir diabétique. Une équipe franco-britannique coordonnée par Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS /Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille, Fédération de recherche EGID) (1), en collaboration avec l'équipe de Ralf Jockers (Institut Cochin, CNRS/Inserm/Université Paris Descartes, Paris), vient d'établir la responsabilité d'un gène clé de la synchronisation du rythme biologique dans le diabète de type 2. Les chercheurs lillois ont montré que des mutations du gène du récepteur de la mélatonine, l'hormone de la nuit qui induit le sommeil, augmentent près de 7 fois le risque de développer un diabète. Publiés le 29 janvier 2012 dans Nature Genetics, ces travaux pourraient déboucher sur de nouveaux médicaments pour soigner ou prévenir cette maladie métabolique.
Le diabète le plus fréquent est celui de type 2. Caractérisé par un excès de glucose dans le sang et une résistance croissante à l'insuline, il touche 300 millions de personnes dans le monde, dont 3 millions en France. Ce chiffre devrait doubler dans les prochaines années du fait de l'épidémie d'obésité et la disparition des modes de vie ancestraux. Lié à une alimentation riche en graisses et glucides, ainsi qu'au manque d'activité physique, on sait aussi que certains facteurs génétiques peuvent favoriser son apparition. Par ailleurs, plusieurs études ont montré que des troubles de la durée et la qualité du sommeil sont aussi des facteurs à risque importants. Par exemple, les travailleurs faisant les « trois huit » ont plus de risques de développer la maladie. Jusqu'à présent, aucun mécanisme reliant le rythme biologique et le diabète n'avait été décrit.
Les chercheurs se sont intéressés au récepteur d'une hormone appelée mélatonine, produite par la glande épiphyse (2)  lorsque l'intensité lumineuse décroit. Cette hormone, aussi connue sous le nom d'hormone de la nuit, est en quelque sorte le « gardien » de l'horloge biologique : c'est elle qui la synchronise avec la tombée de la nuit. Les chercheurs ont séquencé le gène MT2 qui code pour son récepteur chez 7600 diabétiques et sujets présentant une glycémie normale. Ils ont trouvé 40 mutations rares qui modifient la structure protéique du récepteur de la mélatonine. Parmi ces mutations, 14 rendaient non fonctionnel ce récepteur. Les chercheurs ont alors montré que chez les porteurs de ces mutations, qui les rendent insensibles à cette hormone, le risque de développer le diabète est près de sept fois plus élevé.
On sait que la production d'insuline, l'hormone qui contrôle le taux de glucose dans le sang, décroit durant la nuit afin d'éviter que l'individu ne souffre d'une hypoglycémie. En revanche, durant le jour, la production d'insuline reprend car c'est le moment où l'individu s'alimente et doit éviter l'excès de glucose dans le sang. Le métabolisme et le rythme biologique sont intrinsèquement liés. Mais ces résultats sont les premiers à démontrer l'implication directe d'un mécanisme de contrôle des rythmes biologiques dans le diabète de type 2.
Ces travaux pourraient déboucher sur de nouveaux traitements du diabète à visées préventive ou curatrice. En effet, en jouant sur l'activité du récepteur MT2, les chercheurs pourraient contrôler les voies métaboliques qui lui sont associées . Par ailleurs, ces travaux démontrent l'importance du séquençage du génome des patients diabétiques afin de personnaliser leur traitement. En effet, les causes génétiques du diabète sont nombreuses et l'approche thérapeutique devrait être adaptée aux voies métaboliques touchées par une dysfonction chez chaque patient.

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Paris, 30 juin 2006

Maladie du tremblement essentiel : le premier gène est identifié

Des équipes de l'INSERM et du CNRS(1), dirigées par Pierre Sokoloff(2), associées à l'hôpital de la Pitié-Salpétrière(3) et au Baylor College of Medicine (Houston, USA) viennent d'identifier le premier gène de tremblement essentiel, la plus fréquente pathologie du mouvement. Il s'agit d'une affection le plus souvent bénigne, attribuée à tort au vieillissement, mais qui peut être cause de handicap substantiel et pour laquelle il n'existe aucun traitement spécifique.
Le gène identifié par les chercheurs code pour le récepteur D3 de la dopamine (DRD3). Cette découverte permet d'ores et déjà de faire de ce récepteur une cible potentielle pour traiter cette pathologie. Ces résultats sont publiés dans les Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).
Le tremblement essentiel est une des maladies neurologiques les plus courantes. Héréditaire, elle est sous diagnostiquée, ce qui rend incertaine l'évaluation de sa prévalence. 5% des plus de 40 ans et 20% des plus de 65 ans seraient touchés. C'est un tremblement d'action, à la différence de la maladie de Parkinson, moins fréquente et caractérisée par un tremblement de repos, une rigidité et un ralentissement des mouvements. Le tremblement essentiel affecte le plus souvent les mains mais également la tête, la voix (qui devient "chevrotante"), ou d'autres parties du corps. Il apparaît parfois dès l'enfance, et peut alors compromettre l'apprentissage de l'écriture. Lorsque le tremblement survient avant 50 ans, il peut être "embarrassant" socialement et, dans les cas graves, conduire à une interruption prématurée de la vie professionnelle.
 
Il n'existe à ce jour que des traitements symptomatiques du tremblement essentiel. Dans les cas graves, si les β-bloquants et les antiépileptiques s'avèrent insuffisamment efficaces, le recours à des thérapeutiques lourdes telles que la stimulation cérébrale profonde est nécessaire.
Les chercheurs de l'équipe de Pierre Sokoloff ont étudié 30 familles affectées par la maladie, originaires de la région parisienne et de Champagne-Ardennes. Dans 23 familles, les auteurs ont montré que le tremblement essentiel est co-transmis avec une mutation du gène codant pour le récepteur D3 de la dopamine (DRD3), localisé sur le chromosome 3. Dans les 7 familles restantes, cette mutation n'est pas présente, mais une autre région chromosomique serait impliquée. L'association du tremblement essentiel avec la mutation du DRD3 a été confirmée dans un large échantillon américain, collecté au Baylor College of Medicine.

Les patients homozygotes, porteurs de deux exemplaires du gène mutés, sont plus gravement atteints que les hétérozygotes : le tremblement survient plus précocement avec des symptômes de plus grande intensité.
L'analyse précise du gène a montré que la mutation change l'acide aminé sérine en glycine dans la partie N-terminale du récepteur DRD3. Le récepteur muté est hyperactif : il est plus sensible à la dopamine et induit des réponses intracellulaires plus intenses ou plus durables. Des produits allant à l'encontre de l'activité de ce récepteur sont en cours de développement dans plusieurs laboratoires pharmaceutiques et permettent d'ores et déjà d'envisager un traitement thérapeutique du tremblement essentiel.

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Paris, 29 JUILLET 2013

De nouvelles molécules aux propriétés inédites ciblant le cytosquelette
Le dysfonctionnement du cytosquelette, élément constituant de la cellule, est souvent synonyme de pathologies comme l'apparition de métastases. Pour cette raison, c'est une cible d'intérêt pour de nombreuses thérapies. Des équipes du CNRS, de l'Université de Strasbourg et de l'Inserm emmenées par Daniel Riveline(1) , Jean-Marie Lehn(2) et Marie-France Carlier(3), ont synthétisé des molécules capables de provoquer une croissance rapide des réseaux d'actine, l'un des composants du cytosquelette. C'est une première car seules des molécules stabilisant ou détruisant le cytosquelette d'actine étaient disponibles à ce jour. Ces composés aux propriétés inédites, dont l'action a été décryptée in vitro et in vivo, offrent un tout nouvel outil en pharmacologie. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Communications le 29 juillet 2013.
Le cytosquelette est composé notamment de filaments d'actine et de microtubules. Constitué de polymères en assemblage dynamique, il se construit et se déconstruit toutes les minutes et conditionne de nombreux processus cellulaires comme le mouvement, la division ou le transport intracellulaire. Il participe aux étapes clés de l'embryogénèse et à d'autres processus cruciaux du vivant. Son dysfonctionnement peut ainsi conduire à des pathologies graves. Certaines métastases par exemple se manifestent notamment par une activité amplifiée du cytosquelette. Identifier de nouvelles molécules ciblant le cytosquelette représente donc un enjeu majeur.

Jusqu'à présent, les molécules connues et utilisées en pharmacologie avaient pour effet de stabiliser ou de détruire le cytosquelette d'actine. L'actine permet d'assurer des actions vitales en s'assemblant et se désassemblant spontanément, continuellement et rapidement sous la forme de filaments qui s'organisent et forment des réseaux de faisceaux parallèles ou de mailles entrecroisées (appelés réseaux lamellaires). Issus de la chimie supramoléculaire(4), les nouveaux composés mis au point par les chercheurs ont des propriétés inédites : ils provoquent en quelques minutes la croissance des réseaux lamellaires de filaments d'actine. C'est donc la première fois qu'un outil pharmacologique induit ce processus de croissance du réseau d'actine alors que le vivant l'effectue en permanence. Les chercheurs ont ainsi montré que l'action de ces composés est spécifique in vivo (sur des cellules). Ils ont de plus identifié le mécanisme de croissance du réseau d'actine par des études comparées in vivo et in vitro, afin d'en assurer la validité.
 
Pour la biologie cellulaire ou moléculaire, cet outil propose un nouveau mode d'action possible sur le cytosquelette : il ouvre ainsi de nouvelles perspectives d'étude dans le décryptage du vivant. Ce résultat est probablement le point de départ pour la conception de nouveaux composés, issus de la même chimie, et potentiellement candidats à de nouvelles thérapies ciblant le cytosquelette.

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Paris, 28 octobre 2010

Nouveau système de propulsion pour micro-objets
Un nouveau mode de propulsion pour micro et nano-objets métalliques a été mis au point par des chercheurs de l'Institut des sciences moléculaires (CNRS/ENSCBP/Universités Bordeaux 1 et 4). Ce procédé s'appuie sur le concept original de l'électrochimie bipolaire : sous l'effet d'un champ électrique, une des extrémités d'un objet métallique croît tandis que l'autre extrémité se dissout. Grâce à cette auto-régénération permanente, des objets se déplacent à des vitesses de l'ordre d'une centaine de micromètres par seconde. Publiés dans le Journal of the American Chemical Society, ces travaux permettent d'envisager des applications dans les domaines allant de la nano-médecine à la micromécanique.
Plusieurs approches sont actuellement explorées pour appliquer à des nano ou des micro-objets des mouvements directionnels contrôlés. Les scientifiques étudient notamment l'utilisation de molécules dites « carburants » qui, suite à leur décomposition, peuvent propulser un objet dissymétrique. Autres pistes de travail : reproduire les systèmes naturels en imitant le déplacement de bactéries ou la rotation de systèmes biologiques bien connus comme l'ATP synthase.

Pour la première fois, deux chercheurs de l'Institut des sciences moléculaires de Bordeaux (CNRS/ENSCBP/Universités Bordeaux 1 et 4) montrent qu'il est possible de générer un tel mouvement via une approche originale appelée « électrochimie bipolaire ». Ces chimistes soumettent à un champ électrique des objets métalliques qui présentent alors une différence de charge aux extrémités : l'une un excès et l'autre un déficit. Cette polarisation est suffisamment importante pour que des réactions chimiques opposées d'oxydoréduction se produisent à chaque extrémité. Ainsi, d'un côté l'objet va s'oxyder et se détruire. De l'autre côté, en procédant à la réduction d'un sel métallique présent dans la solution, un dépôt de métal va se former, conduisant à la croissance de l'objet. In fine, ce procédé conduit à un auto-renouvellement de l'objet tout en induisant son déplacement. Le mouvement généré de cette façon est dirigé vers l'une des deux électrodes et la vitesse peut être contrôlée par la différence de potentiel appliquée entre les deux électrodes.

L'avantage de cette méthode est qu'aucun combustible classique n'est nécessaire pour provoquer ce mouvement. De plus, on peut envisager d'adapter ce micromoteur pour pousser d'autres objets dans une direction prédéfinie et de les faire complètement disparaître une fois qu'ils ont effectué leur tâche. Ce procédé original ouvre des perspectives dans des domaines d'application variés allant de la micromécanique à la nano-médecine.

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