Mutations et réparation de l'ADN


La molécule d'ADN subit en permanence des attaques physiques, chimiques ou biologiques. Plusieurs systèmes de réparation veillent sur l'intégrité du patrimoine génétique.

Publié le 25 janvier 2018

LES DIFFÉRENTS TYPES DE MUTATIONS,
LES AGENTS MUTAGÈNES

Les mutations génétiques
Au moment de la division, la cellule déclenche le processus de réplication de l’ADN pour en obtenir une copie. De temps en temps, le système produit quelques erreurs : ce sont les mutations. Le plus souvent, elles sont sans conséquence, puisqu’il y a 98 % de chances qu’elles tombent dans une partie du génome qui ne code pas pour la synthèse d’une protéine (ADN non-codant).
D’autres mutations, en revanche, peuvent modifier la composition ou la quantité d’une protéine et être à l’origine d’une maladie génétique. Parmi les différents types de mutations, certaines sont ponctuelles avec perte, addition, ou substitution d’une seule base. Mais elles peuvent aussi concerner des zones plus larges et occasionner de plus grandes perturbations.

Les agents mutagènes

D’autres sources, environnementales ou liées aux activités de l’Homme, peuvent également modifier l’ADN. Les facteurs mutagènes sont biologiques, physiques ou chimiques. La Nature s’est dotée d’agents particulièrement efficaces, les virus, dont certains peuvent tuer. Les rayons UV, X et la radioactivité sont des agents physiques à la méthode radicale : ils cassent la molécule d’ADN. Quant aux agents mutagènes chimiques, ils sont légions ; par exemple : le benzopyrène, présent dans la fumée de cigarette, le trichloréthylène, utilisé comme solvant dans les pressings...

Stress cellulaire et réponse aux agressions
Autonome, la cellule n'en dépend pas moins de son environnement, des cellules qui l'entourent et du milieu dans lequel elle vit. À chaque minute, elle défend son équilibre et son intégrité. Elle fait face aux situations de stress grâce à des voies de signalisation qui lui permettent d'identifier son agresseur et de vérifier l'intégrité de son système. Selon l'importance des dommages, elle décide alors de se réparer ou de se donner la mort.

Les signaux d'alerte
Par quoi une cellule peut-elle être stressée ? Une infection virale ou bactérienne, des produits toxiques, des rayonnements (UV, ionisants, rayons X…), des mutations génétiques, le manque d'eau ou de nutriments… La cellule contrôle un très grand nombre d'informations qu'elle reçoit de son environnement et de son propre système. Sa survie dépend de sa capacité à s'informer de façon continue. Quand les signaux témoignent d'un problème, par exemple des cassures double-brin dues à des rayonnements ionisants, un système d'alerte se déclenche. Les voies de signalisation sont nombreuses, complexes et encore peu connues.

La réparation de l'ADN
Lorsque la cellule a évalué les dégâts comme modérés, une voie de réparation, spécifique pour chaque type de dommage, est activée. Dans le cas de cassures double-brin par exemple, des protéines se chargent de la réparation. Mais cela peut parfois générer des mutations et mener jusqu'à une instabilité génétique et au développement d'un cancer. Pour étudier ces mécanismes de réparation, il existe un modèle tout à fait intéressant : la bactérie Deinococcus deserti.
Elle tolère des doses très élevées de radiations gamma et UV et de longues périodes de déshydratation extrême. Cette extrême tolérance est liée à la réparation très efficace de dommages massifs de l'ADN, notamment des cassures double-brin qui sont létales chez la plupart des organismes. Un ensemble de processus, à la fois actifs (réparation efficace de l'ADN) et passifs (super-compaction de l'ADN, protection des protéines contre l'oxydation) contribuent à sa radio-tolérance.

La mort programmée
Une cellule se sacrifie pour l'organe et l'organisme. En cas de réparation difficile ou impossible, elle déclenche son apoptose. Cette mort cellulaire, contrairement à la nécrose, est programmée. Elle se déroule suivant un enchaînement de phénomènes complexes : la chromatine se condense et la cellule se fragmente en corps dits apoptotiques qui sont ensuite détruits. Les étapes de déclenchement sont contrôlées par 3 gènes et les différentes phases de la destruction cellulaire seraient contrôlées par une dizaine d'autres. Que se passe-t-il en cas de dysfonctionnement de ce processus ? L'équilibre entre croissance et mort cellulaire est rompu, l'intégrité de l'organisme n'est plus assurée. Dans le cas d'une prolifération des cellules néfastes, l'organisme peut développer un cancer. La stimulation de l'apoptose, quant à elle, peut conduire l'organisme à se retourner contre lui-même. C'est le cas pour le Sida qui affaiblit par pyroptose accrue des lymphocytes TCD4, diminue les défenses immunitaires de l'organisme et prépare un terrain favorable à des maladies opportunistes.

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Comment le microbiote stimule la croissance

23 Fév 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Biologie cellulaire, développement et évolution | Génétique, génomique et bio-informatique | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie


Visualisation du microbiote intestinal humain (rouge) au sein de la couche de mucus (verte) située à la surface de l’intestin. © Benoit Chassaing/Institut Cochin

Le microbiote intestinal est aujourd’hui considéré comme un organe à part entière. Une équipe pilotée par des scientifiques du CNRS et de l’ENS de Lyon, en collaboration avec l’Université Claude Bernard Lyon 1, l’Inserm, et l’Inrae ont travaillés sur ce sujet dans une publication à paraître dans la revue Science. Les scientifiques ont découvert, chez l’animal, comment une bactérie du microbiote pouvait stimuler la croissance juvénile dans des conditions nutritionnelles appauvries.

L’activité du microbiote est essentielle à une vie en bonne santé mais elle reste encore mal comprise. Dans de précédentes études, l’équipe de recherche avait révélé que le microbiote intestinal joue un rôle important dans la croissance des jeunes individus chez des espèces aussi distantes que l’insecte drosophile ou la souris domestique.

En particulier, une souche de la bactérie Lactiplantibacillus plantarum (LpWJL) est particulièrement efficace pour stimuler la croissance juvénile de ces animaux dans des conditions nutritionnelles appauvries. Dans cette nouvelle étude, l’équipe de recherche internationale1 dirigée par des scientifiques de l’Institut de génomique fonctionnelle de Lyon (CNRS/ENS de Lyon) a identifié l’un des mécanismes par lequel cette bactérie agit sur la croissance de souriceaux en sous-nutrition après le sevrage2.

L’administration quotidienne par voie orale de la bactérie LpWJL à ces souriceaux stimule localement la maturation de l’épithélium intestinal ce qui soutient la production d’hormones (insuline et IGF-13) essentielles à une croissance saine.

Les scientifiques ont identifié une molécule produite par la bactérie et un composant majeur des parois cellulaires bactériennes : le muramyldipeptide. Cette molécule est suffisante pour stimuler la production d’insuline et d’IGF-1 en se fixant à NOD2, un récepteur présent sur les cellules de l’épithélium intestinal chez la souris.


La bactérie LpWJL améliore la croissance de souris sous-alimentées via la reconnaissance du muramyldipeptide de sa paroi et la signalisation intestinale NOD2. © Amélie Joly

 

Ces résultats établissent que le muramyldipeptide et son récepteur NOD2 contribuent à atténuer des retards de croissance liés à une sous-nutrition chronique.

Ces travaux permettent d’envisager chez les enfants en sous-nutrition chronique des interventions bactériennes couplées à des interventions nutritionnelles afin d’améliorer leur dynamique de reprise de croissance. Enfin, ils offrent aussi des perspectives d’études sur d’autres populations nécessitant une nutrition optimisée telle que les personnes âgées ou les sportifs de haut-niveau.
 

1 En France, ont également participé des scientifiques du laboratoire Microbiologie intégrative et moléculaire (CNRS/Institut Pasteur), de l’Institut Micalis (Inrae/Agroparistech/Université Paris-Saclay), du laboratoire Physiologie cellulaire (Inserm/Université de Lille), du laboratoire Carmen (Inserm/Inrae/ Université Lyon Claude Bernard Lyon 1), du Service de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatriques des Hospices civils de Lyon. A l’étranger, ces recherches ont impliqué des scientifiques de l’Académie des sciences de République tchèque et de l’European Molecular Biology Laboratory (Allemagne).

2 Phase de développement post-natal correspondant à la fin de l’alimentation par le lait maternel et au début de l’alimentation autonome.

3 Le facteur de croissance IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1), produit principalement par le foie, présente une structure chimique proche de celle de l’insuline mais des fonctions distinctes. L’IGF-1 stimule la croissance tissulaire et squelettique et l’insuline régule le métabolisme énergétique nécessaire à la croissance.

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Surdité : identification d’un nouveau facteur de risque génétique

*         PUBLIÉ LE : 29/08/2022 TEMPS DE LECTURE : 3 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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Des travaux conduits chez la souris indiquent que la mutation d’un récepteur aux hormones thyroïdiennes favoriserait une atteinte de l’audition qui pourrait s’aggraver avec le temps ou l’exposition à des niveaux sonores excessifs.
La triiodothyronine est une hormone thyroïdienne qui joue un rôle clé dans le développement fœtal de la cochlée, la partie de l’oreille interne en charge de l’audition. Cette hormone active localement deux types de récepteurs – TRβ et TRα – qui vont à leur tour déclencher de nombreuses voies moléculaires impliquées dans la mise en place des fonctions auditives. Dès lors, certaines mutations des gènes codant pour TRβ (THRB) ou TRα (THRA) sont susceptibles d’altérer ces processus. Plusieurs d’entre elles, localisées dans le gène THRB, sont connues pour causer une résistance à l’hormone thyroïdienne et sont souvent associées à des surdités. D’autres, qui affectent le gène THRA, ont été plus récemment repérées chez une poignée de personnes en France. Elles conduisent à des symptômes variés de sévérité diverse (retard de croissance, malformations osseuses…) mais, à ce jour, aucune information clinique relative à l’audition de ces patients n’est encore disponible. Cependant, les souris chez lesquelles THRB a été rendu non fonctionnel ont une surdité plus sévère lorsqu’elles sont également dépourvues du gène THRA. À l’Institut des neurosciences de Montpellier, la chercheuse Jing Wang* a donc émis l’hypothèse que la mutation de THRA pourrait affecter l’audition. Les travaux qu’elle a conduits avec ses collègues confirment cette hypothèse et indiquent que la mutation de ce gène aurait pour conséquence principale une moins bonne perception des hautes fréquences sonores.

La fonction des cellules ciliées principalement impactée
Dans son laboratoire, Jing Wang explore les mécanismes liés aux pathologies de l’audition, innées ou acquises, afin d’identifier des outils diagnostiques précoces de la surdité et des acouphènes, ainsi que pour de développer des traitements innovants. Avec son équipe, elle utilise des modèles animaux pour explorer les modifications morphologiques, physiologiques, biochimiques et biologiques induites par divers facteurs qui favorisent les troubles de l’audition. « Nous avons étudié comment la mutation humaine du gène THRA se traduit lorsqu’elle est introduite chez la souris. Il est apparu que l’implantation de certaines cellules de l’oreille interne des animaux devient alors anormale. Il s’agit de cellules ciliées externes, normalement chargées d’amplifier les vibrations sonores et qui contribuent à la distinction de leurs différentes fréquences. Cette anomalie conduit à une perte de perception des fréquences aiguës par les souris porteuses de la mutation », résume la chercheuse. Ces travaux ont aussi révélé que les fibres nerveuses qui constituent le nerf auditif sont moins nombreuses en l’absence d’un récepteur TRα fonctionnel. Enfin, les cellules ciliées apparaissent plus vulnérables à différents types de stress : exposition à des sons forts, médicaments délétères pour l’audition (médicaments dits ototoxiques) ou encore mécanismes oxydatifs liés au vieillissement.
« Afin de savoir si ces altérations sont retrouvées chez l’humain, nous allons recevoir les patients qui ont été identifiés avec cette mutation et conduire des tests qui porteront spécifiquement sur la fonctionnalité de leurs cellules ciliées externes, poursuit Jing Wang. Si le bilan auditif de ces personnes révèle une atteinte comparable à celle observée dans notre modèle murin, nous les sensibiliserons au risque encouru, en attendant de valider la totalité de nos données. » Chez les humains, la disparition des cellules ciliées externes engendre une perte d’audition de 40 à 50 décibels et une moins bonne capacité à différencier finement les sons, ce qui peut conduire à entendre sans toujours parfaitement comprendre. Une évaluation systématique et régulière de l’audition des personnes porteuses de la mutation pourrait donc être recommandée, associée à la préconisation d’attitudes préventives, comme éviter l’exposition à des sons forts et la prise de médicaments ototoxiques. À plus long terme, des approches thérapeutiques pourraient être imaginées, par exemple en utilisant la thérapie cellulaire pour augmenter leur pool de cellules ciliées fonctionnelles et correctement implantées.

Note :
* unité 1298 Inserm/Université de Montpellier, équipe Troubles de l’audition et thérapies, Institut des neurosciences de Montpellier

Source : C Affortit et coll. A disease-associated mutation in thyroid hormone receptor α1 causes hearing loss and sensory hair cell patterning defects in mice. Science Signaling, édition en ligne du 14 juin 2022. DOI : 10.1126/scisignal.abj4583

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Des cellules immunitaires qui protègent des atteintes neurologiques post-AVC

03 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Visualisation, au sein de la barrière hémato-encéphalique, des macrophages associés au système nerveux central (CAM, en jaune), à l’interface entre un vaisseau sanguin (magenta) et des astrocytes (cyan), cellules de soutien des neurones en forme d’étoile. © Dr Damien Levard

Le vieillissement accroît fortement les risques de survenue d’un AVC ischémique. Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CHU Caen Normandie et de l’université de Caen Normandie s’est intéressée au rôle que pourraient jouer certaines cellules immunitaires, les macrophages associés au système nerveux central (CAMs), dans les atteintes neurologiques qui surviennent après un AVC. Leurs travaux montrent que ces cellules acquièrent au cours du vieillissement un rôle clé dans la régulation de la réponse immunitaire déclenchée à la suite d’un AVC. Ces travaux, parus dans Nature Neuroscience, mettent en évidence l’importance de la présence de ces cellules à l’interface entre le sang et le cerveau dans le maintien de l’intégrité cérébrale.

Parmi les accidents vasculaires cérébraux (AVC), le plus fréquent est l’AVC ischémique, qui résulte de l’obstruction d’une artère du cerveau par un caillot sanguin. L’âge est un facteur de risque majeur : à partir de 55 ans, pour 10 ans d’âge en plus, le risque d’AVC ischémique est multiplié par deux.

L’AVC ischémique est suivi de processus inflammatoires cérébraux susceptibles d’aggraver les lésions neurologiques. Les macrophages associés au système nerveux central (CAMs) sont des cellules immunitaires situées au sein de la barrière hémato-encéphalique[1], à l’interface entre la circulation sanguine et le parenchyme cérébral[2]. En temps normal, le rôle des CAMs est de surveiller leur environnement, de le nettoyer des débris et autres molécules provenant du parenchyme cérébral, ainsi que des molécules dérivées du sang qui passent la barrière hémato-encéphalique, et de signaler aux autres cellules immunitaires la présence de pathogènes. Peu étudiés jusqu’à présent, ils se trouvent pourtant dans une situation anatomique idéale pour détecter et réagir aux signaux inflammatoires provenant de l’extérieur et protéger le parenchyme cérébral.

Une équipe de recherche du laboratoire Physiopathologie et imagerie des maladies neurologiques (Inserm/Université de Caen Normandie), menée par Marina Rubio, chercheuse Inserm, et Denis Vivien, professeur et praticien hospitalier à l’université de Caen et au CHU Caen Normandie et responsable du laboratoire,  s’est intéressée chez la souris et dans des tissus cérébraux humains à l’évolution du rôle des CAMs au cours du vieillissement et à leur implication potentielle dans la régulation de la réponse inflammatoire survenant dans le cerveau après un AVC ischémique.

Dans un premier temps, les scientifiques ont cherché à caractériser les évolutions du rôle des CAMs et de leur environnement biologique au cours du vieillissement. Ils ont ainsi pu observer que, si le nombre de CAMs ne fluctuait pas avec l’âge, leurs fonctions évoluaient ; une molécule spécifique apparaissait à leur surface : le récepteur MHC II, qui joue un rôle majeur dans la communication entre cellules immunitaires (par exemple pour coordonner la réponse immunitaire face à la présence d’un pathogène). Dans le même temps, la barrière hématoencéphalique, étanche dans les jeunes cerveaux, devenait, elle, plus poreuse, permettant alors le passage de certaines cellules immunitaires en provenance du sang vers le parenchyme cérébral.

« Ces observations suggèrent que les CAMs seraient capables d’adapter leur activité en fonction du stade de la vie, de l’état de santé de la personne et de la région du cerveau où ils se trouvent », précise Marina Rubio.

Ainsi, pour compenser l’augmentation de la porosité de la barrière hématoencéphalique avec l’âge, ils renforceraient leurs capacités de communication avec les autres cellules immunitaires en exprimant davantage le récepteur MHC II.

« À la suite d’un AVC ischémique, cela pourrait permettre de prévenir une réponse immunitaire trop importante qui aurait des conséquences neurologiques plus graves », ajoute la chercheuse.

L’équipe de recherche s’est ensuite intéressée à l’impact de ces changements fonctionnels sur la réponse immunitaire dans le parenchyme cérébral après un AVC ischémique. Pour ce faire, elle a comparé ce qu’il se produisait après un AVC dans un cerveau âgé normal de souris et ce qu’il se produisait en l’absence de CAMs ou lorsque leur récepteur MHC II était inhibé.

Dans ces deux derniers modèles, les chercheuses et les chercheurs ont pu observer que lors de la phase aiguë de l’AVC ischémique mais également dans les jours suivants, davantage de cellules immunitaires provenant du sang traversaient la barrière hémato-encéphalique, témoignant d’une perméabilité accrue de cette dernière, couplée à une réponse immunitaire exacerbée. Ce phénomène s’accompagnait d’une aggravation des atteintes neurologiques causées par l’AVC.

« Ces résultats suggèrent que les CAMs acquièrent, au cours du vieillissement, un rôle central dans l’orchestration du trafic des cellules immunitaires après un AVC ischémique, explique Denis Vivien. Grâce à leur capacité d’adaptation, ils assureraient un contrôle étroit continu de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique et de l’intensité de la réponse inflammatoire. »

Le récepteur MHC II porté par les CAMs semble être impliqué dans cette modulation ainsi que dans la limitation des atteintes neurologiques dues à l’AVC.

La suite des recherches pour cette équipe visera à mieux comprendre les mécanismes moléculaires intervenant dans le dialogue entre les CAMs et les cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins cérébraux.

« L’objectif sera, à terme, d’identifier et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient permettre de moduler la réponse immunitaire cérébrale de manière adaptée à chaque patient après un AVC », conclut Marina Rubio.

 

[1]La barrière hémato-encéphalique sépare les vaisseaux sanguins cérébraux du parenchyme cérébral. Elle joue un rôle de filtre fortement sélectif capable à la fois de laisser passer les nutriments essentiels pour le cerveau tout en protégeant le parenchyme des pathogènes, toxines ou hormones circulant dans le sang et susceptibles de réussir à sortir des vaisseaux.

[2]Le parenchyme cérébral est le tissu fonctionnel du cerveau directement impliqué dans les activités neuronales et la transmission de l’influx nerveux. Il est entouré par les espaces périvasculaires et les méninges où résident notamment les CAMs.

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