Des cellules immunitaires qui protègent des atteintes neurologiques post-AVC

03 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Visualisation, au sein de la barrière hémato-encéphalique, des macrophages associés au système nerveux central (CAM, en jaune), à l’interface entre un vaisseau sanguin (magenta) et des astrocytes (cyan), cellules de soutien des neurones en forme d’étoile. © Dr Damien Levard

Le vieillissement accroît fortement les risques de survenue d’un AVC ischémique. Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CHU Caen Normandie et de l’université de Caen Normandie s’est intéressée au rôle que pourraient jouer certaines cellules immunitaires, les macrophages associés au système nerveux central (CAMs), dans les atteintes neurologiques qui surviennent après un AVC. Leurs travaux montrent que ces cellules acquièrent au cours du vieillissement un rôle clé dans la régulation de la réponse immunitaire déclenchée à la suite d’un AVC. Ces travaux, parus dans Nature Neuroscience, mettent en évidence l’importance de la présence de ces cellules à l’interface entre le sang et le cerveau dans le maintien de l’intégrité cérébrale.

Parmi les accidents vasculaires cérébraux (AVC), le plus fréquent est l’AVC ischémique, qui résulte de l’obstruction d’une artère du cerveau par un caillot sanguin. L’âge est un facteur de risque majeur : à partir de 55 ans, pour 10 ans d’âge en plus, le risque d’AVC ischémique est multiplié par deux.

L’AVC ischémique est suivi de processus inflammatoires cérébraux susceptibles d’aggraver les lésions neurologiques. Les macrophages associés au système nerveux central (CAMs) sont des cellules immunitaires situées au sein de la barrière hémato-encéphalique[1], à l’interface entre la circulation sanguine et le parenchyme cérébral[2]. En temps normal, le rôle des CAMs est de surveiller leur environnement, de le nettoyer des débris et autres molécules provenant du parenchyme cérébral, ainsi que des molécules dérivées du sang qui passent la barrière hémato-encéphalique, et de signaler aux autres cellules immunitaires la présence de pathogènes. Peu étudiés jusqu’à présent, ils se trouvent pourtant dans une situation anatomique idéale pour détecter et réagir aux signaux inflammatoires provenant de l’extérieur et protéger le parenchyme cérébral.

Une équipe de recherche du laboratoire Physiopathologie et imagerie des maladies neurologiques (Inserm/Université de Caen Normandie), menée par Marina Rubio, chercheuse Inserm, et Denis Vivien, professeur et praticien hospitalier à l’université de Caen et au CHU Caen Normandie et responsable du laboratoire,  s’est intéressée chez la souris et dans des tissus cérébraux humains à l’évolution du rôle des CAMs au cours du vieillissement et à leur implication potentielle dans la régulation de la réponse inflammatoire survenant dans le cerveau après un AVC ischémique.

Dans un premier temps, les scientifiques ont cherché à caractériser les évolutions du rôle des CAMs et de leur environnement biologique au cours du vieillissement. Ils ont ainsi pu observer que, si le nombre de CAMs ne fluctuait pas avec l’âge, leurs fonctions évoluaient ; une molécule spécifique apparaissait à leur surface : le récepteur MHC II, qui joue un rôle majeur dans la communication entre cellules immunitaires (par exemple pour coordonner la réponse immunitaire face à la présence d’un pathogène). Dans le même temps, la barrière hématoencéphalique, étanche dans les jeunes cerveaux, devenait, elle, plus poreuse, permettant alors le passage de certaines cellules immunitaires en provenance du sang vers le parenchyme cérébral.

« Ces observations suggèrent que les CAMs seraient capables d’adapter leur activité en fonction du stade de la vie, de l’état de santé de la personne et de la région du cerveau où ils se trouvent », précise Marina Rubio.

Ainsi, pour compenser l’augmentation de la porosité de la barrière hématoencéphalique avec l’âge, ils renforceraient leurs capacités de communication avec les autres cellules immunitaires en exprimant davantage le récepteur MHC II.

« À la suite d’un AVC ischémique, cela pourrait permettre de prévenir une réponse immunitaire trop importante qui aurait des conséquences neurologiques plus graves », ajoute la chercheuse.

L’équipe de recherche s’est ensuite intéressée à l’impact de ces changements fonctionnels sur la réponse immunitaire dans le parenchyme cérébral après un AVC ischémique. Pour ce faire, elle a comparé ce qu’il se produisait après un AVC dans un cerveau âgé normal de souris et ce qu’il se produisait en l’absence de CAMs ou lorsque leur récepteur MHC II était inhibé.

Dans ces deux derniers modèles, les chercheuses et les chercheurs ont pu observer que lors de la phase aiguë de l’AVC ischémique mais également dans les jours suivants, davantage de cellules immunitaires provenant du sang traversaient la barrière hémato-encéphalique, témoignant d’une perméabilité accrue de cette dernière, couplée à une réponse immunitaire exacerbée. Ce phénomène s’accompagnait d’une aggravation des atteintes neurologiques causées par l’AVC.

« Ces résultats suggèrent que les CAMs acquièrent, au cours du vieillissement, un rôle central dans l’orchestration du trafic des cellules immunitaires après un AVC ischémique, explique Denis Vivien. Grâce à leur capacité d’adaptation, ils assureraient un contrôle étroit continu de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique et de l’intensité de la réponse inflammatoire. »

Le récepteur MHC II porté par les CAMs semble être impliqué dans cette modulation ainsi que dans la limitation des atteintes neurologiques dues à l’AVC.

La suite des recherches pour cette équipe visera à mieux comprendre les mécanismes moléculaires intervenant dans le dialogue entre les CAMs et les cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins cérébraux.

« L’objectif sera, à terme, d’identifier et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient permettre de moduler la réponse immunitaire cérébrale de manière adaptée à chaque patient après un AVC », conclut Marina Rubio.

 

[1]La barrière hémato-encéphalique sépare les vaisseaux sanguins cérébraux du parenchyme cérébral. Elle joue un rôle de filtre fortement sélectif capable à la fois de laisser passer les nutriments essentiels pour le cerveau tout en protégeant le parenchyme des pathogènes, toxines ou hormones circulant dans le sang et susceptibles de réussir à sortir des vaisseaux.

[2]Le parenchyme cérébral est le tissu fonctionnel du cerveau directement impliqué dans les activités neuronales et la transmission de l’influx nerveux. Il est entouré par les espaces périvasculaires et les méninges où résident notamment les CAMs.

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Utilisation des immunomodulateurs chez les patients immunodéprimés atteints de pneumonie suite à un Covid-19

13 Mar 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie
Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2 © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault, unité Inserm U1259 MAVIVH & Université de Tours, France.

Des équipes du département d’hématologie de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, du centre d’épidémiologie clinique de l’hôpital Hôtel-Dieu AP-HP, du département de rhumatologie de l’hôpital Bicêtre AP-HP, de l’Inserm, d’Université Paris Cité, de l’Institut Imagine, et de l’Université Paris-Saclay, coordonnées par les Prs Olivier Hermine, Raphaël Porcher et Xavier Mariette, ont étudié l’utilisation des immunomodulateurs chez les patients immunodéprimés atteints de pneumonie suite à un Covid-19 sévère ou critique.  Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication parue le 9 février 2024 dans la revue Lancet eClinical Medicine.

Au cours de la pandémie de Covid-19, les études du groupe CORIMUNO ont contribué à démontrer que les immunomodulateurs1, comme le tocilizumab, permettent de réduire la mortalité, le taux de ventilation assistée et la durée d’hospitalisation chez les patients atteints de Covid-19 sévère nécessitant une oxygénothérapie.

Cependant, la question de l’efficacité et de la sécurité de ces immunomodulateurs pour les patients préalablement immunodéprimés a été largement débattue par la communauté scientifique et médicale, notamment en raison du risque d’augmentation des surinfections.

Cette étude a été établie sur la base de onze essais contrôlés randomisés, incluant 397 patients immunodéprimés et hospitalisés en raison d’un Covid-19 sévère ou critique et traités par immunomodulateurs. La mortalité chez les patients randomisés immunodéprimés ayant reçu des immunomodulateurs était de 16,5 % contre 19,1 % chez les patients randomisés pour recevoir le traitement standard.

Cette méta-analyse suggère que chez les patients immunodéprimés, les immunomodulateurs utilisés n’ont pas d’effets délétères. En revanche, en raison d’une puissance insuffisante, elle ne permet pas de conclure statistiquement que le tocilizumab a un effet bénéfique sur la survie dans cette population d’immunodéprimés, comme dans la population générale, bien que les effets observés sur la survie soient numériquement proches. Une étude avec un effectif plus important serait nécessaire.

Ces résultats peuvent appuyer les recommandations qui consistent à utiliser les immunomodulateurs pour les patients immunodéprimés de manière similaire à la population générale.

 

1 Les immunomodulateurs sont destinés à réguler l’activité du système immunitaire

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Variole du singe : caractérisation de la réponse immunitaire après une infection

06 Juin 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie | Santé publique


En 2022-2023, une épidémie sans précédent de 87 000 cas de variole du singe est apparue dans des zones non endémiques. © Adobe Stock

En 2022-2023 une flambée de variole du singe due au virus monkeypox, appelé maintenant virus mpox (MPXV) a été responsable de 87 000 cas humains dans 170 pays[1]. La majorité des cas a été déclarée en dehors des zones habituelles de circulation du virus. Ce virus fait depuis l’objet d’une surveillance renforcée en Europe, près de 5 000 cas ont été recensés en France[2]. Des scientifiques et cliniciens de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Inserm, du VRI et de l’AP-HP, ont étudié 470 sérums provenant d’individus vaccinés ou infectés par le virus MPXV afin de comprendre les mécanismes impliqués et de définir des corrélats de protection contre l’infection ou la gravité de la maladie[3]. Ils ont ainsi déterminé la sensibilité de ce virus aux anticorps neutralisants et analysé la réponse immunitaire de ces individus, infectés par MPXV ou vaccinés. Cette étude a permis de mettre en évidence le rôle du complément4, composant du système immunitaire inné, dans cette réponse. Les résultats ont été publiés dans la revue Cell Host & Microbe, le 4 mai 2023.

En 2022-2023, une épidémie sans précédent de 87 000 cas de variole du singe est apparue dans des zones non endémiques ; elle a touché ainsi des personnes sans lien direct avec un voyage en Afrique du Centre ou de l’Ouest où le virus est présent historiquement. Le virus MPXV est transmis essentiellement par des rongeurs à l’homme, puis la transmission interhumaine se fait par des gouttelettes respiratoires ou contact rapproché. Les symptômes sont atténués par rapport à ceux de la variole humaine, et la létalité est plus faible. Selon Santé publique France, environ 5 000 cas d’infection à MPXV ont été recensés en France depuis mai 20222. Le MPXV circule toujours, à très bas bruit dans les zones non endémiques, c’est pourquoi il est important de mieux le caractériser et d’analyser la réponse immunitaire des personnes infectées par le virus ou vaccinées par IMVANEX, le vaccin actuellement disponible, de troisième génération, développé initialement contre la variole humaine.

Les équipes de recherche ont collaboré avec des cliniciens, des vaccinologues et des virologues de trois hôpitaux français (Hôpital Henri Mondor de Créteil, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière et Hôpital d’Orléans) pour réaliser ces travaux multidisciplinaires. Le grand nombre de sérums analysés a permis d’obtenir une puissance statistique, et d’affiner l’analyse sur des sous-groupes de patients selon différents critères comme celui de l’âge par exemple.

Dans cette étude, publiée dans la revue Cell Host & Microbe, revue de référence sur les interactions entre microbes et système immunitaire, les scientifiques ont étudié la sensibilité du MPXV aux anticorps neutralisants (NAbs) générés après une infection par le virus et/ou une vaccination par IMVANEX. En effet, le vaccin IMVANEX a été utilisé comme prophylaxie pré et post-exposition dans les populations à haut risque, mais son efficacité reste mal caractérisée. Pour étudier cette sensibilité du virus, l’équipe de scientifiques a développé deux tests cellulaires pour la quantification des anticorps neutralisants en utilisant soit le virus atténué utilisé comme vaccin (MVA), soit une souche MPXV isolée chez un individu récemment infecté.

Cette étude a permis de mettre en évidence le rôle du complément[4], déjà connu pour d’autres poxvirus, et de décrire l’activité neutralisante des anticorps générés par l’infection ou la vaccination. Des niveaux robustes d’anticorps anti-MVA ont été détectés après une infection, une vaccination antivariolique historique, l’administration d’IMVANEX ou d’un autre vaccin candidat à base de MVA. MPXV est peu sensible à la neutralisation en l’absence de complément. L’ajout de complément issu de sérums améliore la détection par les individus qui ont des anticorps et augmente leur taux d’anticorps anti-MPXV. Quatre semaines après l’infection, des NAb anti-MVA et -MPXV ont été observés chez 94 % et 82 % des individus, respectivement. Deux doses d’IMVANEX ont généré des NAb anti-MVA et -MPXV détectables chez 92 % et 56 % des receveurs du vaccin, respectivement.

Le plus haut taux d’anticorps a été retrouvé chez les individus nés avant 1980 (donc vaccinés contre la variole) que ce soit après infection ou après administration d’IMVANEX, soulignant l’impact de la vaccination antivariolique historique sur les réponses immunitaires à l’infection ou à l’administration d’IMVANEX. Cela suggère qu’une sorte d’immunité hybride a été générée chez les individus infectés qui ont été vaccinés dans leur enfance.

Le nombre d’infections au MPXV ne cesse d’augmenter depuis l’arrêt de la vaccination massive contre la variole dans les années 1980.

« Les tests de neutralisation sensibles développés dans le cadre de ces travaux peuvent aider à définir des corrélats de protection contre l’infection ou la gravité de la maladie. Ces tests peuvent également être utilisés pour des enquêtes épidémiologiques, l’évaluation de la durée de protection conférée par une infection antérieure ou par des vaccins autorisés et candidats, et pour l’analyse de toute intervention immunothérapeutique. Ces tests représentent des outils utiles pour comprendre les mécanismes de multiplication de MPXV, ses effets sur la santé publique, et optimiser la prise en charge des patients, » commente Olivier Schwartz, responsable de l’unité Virus et immunité à l’Institut Pasteur, principal auteur de l’étude.

 

[1] Chiffres OMS.

[2] Santé Publique France. Variole du singe (MPXV) : point de situation en France au 27 avril 2023.

[3] Cette étude a été soutenue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, qui a fourni des échantillons pour la réalisation de ce travail.

[4] Le complément est un groupe de protéines présent dans le sérum, qui participe à la défense de l’organisme. Il est impliqué dans les mécanismes d’élimination des pathogènes. Les travaux du pasteurien Jules Bordet sur le rôle du complément et des anticorps sont récompensés par le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1919.

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Prévenir le risque cardiovasculaire grâce à un outil de mesure de la rigidité artérielle

17 Avr 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition
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Les maladies cardiovasculaires représentent la principale cause de décès dans le monde[1]. Prévenir ce qu’on appelle le risque cardiovasculaire en identifiant les personnes qui y sont le plus susceptibles est un enjeu majeur de santé publique. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et des chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Lorraine et du CHRU de Nancy se sont intéressés à ce sujet, en se penchant plus spécifiquement sur la rigidité artérielle et son évolution avec l’âge, le vieillissement étant associé à une perte de souplesse des artères. Grâce aux données de santé collectées auprès de plus de 1 250 Européens, leurs travaux confirment que plus la rigidité artérielle est élevée, plus le risque cardiovasculaire est augmenté. Les scientifiques suggèrent d’utiliser la mesure de la rigidité artérielle comme outil de prédiction du risque cardiovasculaire du patient et soulignent l’intérêt du recours en clinique à un outil spécifique appelé CAVI (Cardio Ankle Vascular Index ou Indice vasculaire cardio/cheville). Ces résultats sont publiés dans la revue eBioMedicine.

Le risque cardiovasculaire est la probabilité de survenue d’une maladie ou d’un accident cardiovasculaire (maladies du cœur et des artères). Trouver une mesure qui permette de prédire ce risque en détectant au plus tôt les facteurs qui peuvent l’influencer est un enjeu de taille pour la recherche. Les facteurs de risque déjà bien connus sont l’hypertension artérielle, le tabagisme, le diabète, l’hypercholestérolémie, le surpoids ou la sédentarité.

De précédentes études ont montré que le vieillissement a un effet sur la souplesse de nos artères : celles-ci deviennent de plus en plus rigides à mesure que nous vieillissons. D’autre part, la littérature scientifique indique que cette perte de souplesse peut être accélérée par d’autres facteurs durant le vieillissement (par exemple l’hypertension ou le diabète), et qu’elle est associée à un risque cardiovasculaire accru. En se fondant sur ces éléments, il avait été suggéré que s’intéresser à la rigidité artérielle pouvait présenter un intérêt pour prévenir le risque cardiovasculaire. Toutefois, l’examen de la rigidité artérielle ne figure pas parmi la liste des pratiques recommandées en clinique.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs et des chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Lorraine et du CHRU de Nancy se sont intéressés à un outil de mesure de la rigidité artérielle appelé CAVI (Cardio Ankle Vascular Index ou Indice vasculaire cardio/cheville), avec l’hypothèse que son utilisation en clinique pourrait permettre de prédire le risque cardiovasculaire des patients.

Les scientifiques se sont spécifiquement intéressés à CAVI en raison de sa précision dans les mesures, du fait qu’il ne soit pas influencé par la pression artérielle mais le reflet de la structure même de l’artère, ainsi que par son caractère non invasif. En effet, l’indice CAVI est mesuré par le biais de deux brassards disposés autour de chaque bras ainsi que de deux autres au niveau des chevilles, évaluant ainsi la rigidité de l’artère fémorale à l’artère tibiale. Un microphone est par ailleurs disposé au niveau du cœur. L’outil mesure ainsi la vitesse de circulation du sang et calcule un indice chiffré : plus le numéro est élevé, plus la rigidité des artères est forte[2].

Au cours de leurs travaux, les chercheurs ont suivi 1 250 personnes originaires de 18 pays européens toutes âgées de plus de 40 ans[3]. Celles-ci ont renseigné leurs antécédents médicaux et ont passé un examen physique incluant une évaluation de leur rigidité artérielle grâce à l’outil de mesure CAVI. Elles ont ensuite été convoquées pour un examen de suivi deux ans après, et pour certaines, jusque 5 ans après la première mesure. L’objectif du suivi était d’évaluer la progression de la rigidité artérielle et de corréler cette évolution avec l’état de santé général des participants.

Grâce à leurs mesures, les chercheurs ont pu observer que chaque augmentation d’un point de l’indice CAVI, qui correspond à une augmentation d’environ 10 % de la rigidité artérielle, était associée à un risque accru de 25 % de survenue d’un événement cardiovasculaire dans les années qui suivaient la mesure.

Par ailleurs, les chercheurs se sont intéressés à ce qui pouvait influencer l’évolution de la rigidité artérielle. Ils ont observé que l’âge avait un effet sur la valeur de l’indice CAVI, mais aussi sur la progression de cet indice. Ainsi au cours du vieillissement, celui-ci augmente plus rapidement. Ils ont également observé un impact de la pression artérielle : plus celle-ci est élevée plus l’indice CAVI l’est aussi.

Les scientifiques ont ensuite essayé de déterminer un seuil de rigidité artérielle qui serait associé à un risque cardiovasculaire accru et pourrait être communément reconnu et adopté par les cliniciens, dans l’optique de mettre en place un suivi plus poussé des patients. Ils ont observé qu’un indice CAVI ayant une valeur supérieure à 9.25 était associé à un risque cardiovasculaire élevé à partir de 60 ans.

Enfin, ils ont observé que les traitements pour le cholestérol ou le diabète avaient un effet sur le taux de progression de la rigidité artérielle. Ces observations sont encore à l’étude mais suggèrent que certains traitements pourraient permettre de ralentir la progression de la rigidité artérielle.

« Nos résultats suggèrent que l’indice CAVI pourrait être un outil de mesure de prédiction du risque cardiovasculaire, facile, rapide et non invasif. Son recours pourrait figurer à l’avenir parmi la liste des examens recommandés en clinique pour prédire le risque cardiovasculaire d’une personne et lui apporter un suivi préventif », explique Magnus Bäck, premier auteur de l’étude.

« En plus d’un outil facile à déployer, celui-ci permettrait de déterminer l’âge réel du système cardiovasculaire », explique Athanase Benetos, dernier auteur de l’étude.

 

[1] Données de l’OMS : https://www.who.int/fr/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1

[2] Un indice de 10 est déjà signe d’une grande rigidité.

[3] L’étude TRIPLE-A-Stiffness est une étude de cohorte longitudinale internationale ayant recruté plus de 2 000 participants âgés de plus de 40 ans issus de 18 pays européens. Parmi eux, 1 250 sujets (55 % de femmes) ont été suivis pendant une durée médiane de 3,82 (2,81 – 4,69) ans.

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