Comment le cerveau cartographie et mémorise notre environnement pour nous permettre de nous orienter

COMMUNIQUÉ | 14 AVRIL 2011 - 12H29 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)


Selon Jérôme Epsztein, chercheur Inserm à Marseille (Unité 901 « Institut de neurobiologie de la méditerranée ») et ses collaborateurs, Michael Brecht de l’Université Humboldt de Berlin et Albert Lee de l’Institut Médical Howard Hugues en Virginie (USA), certains neurones possèdent des propriétés particulières qui permettent d’apprendre rapidement et facilement la cartographie des lieux, quels qu’ils soient. Dès que nous sommes placés dans un nouvel environnement, il suffit simplement que le cerveau active ces neurones particuliers, pour nous orienter très facilement. Les résultats de ce travail sont publiés le 14 avril 2011 dans la revue Neuron.

Connaître sa localisation dans son environnement est une fonction essentielle à la survie de l’individu. Que se passe-t-il réellement dans notre cerveau lorsque nous devons mémoriser les informations essentielles à notre orientation dans l’espace ? L’hippocampe chez l’homme comme chez l’animal joue un rôle central dans plusieurs formes de mémoire et notamment celle des lieux. En effet, on a découvert chez l’animal des neurones dans cette structure qui ne sont activés que lorsque l’animal se trouve dans un lieu donné de son environnement d’où le terme de « cellules de lieu ».

Malgré la découverte des cellules de lieu il y a plus de 40 ans, on ne savait toujours pas pourquoi certains neurones de l’hippocampe sont actifs dans un environnement donné alors que la majorité d’entres eux reste silencieux dans ce même environnement. Comment se fait la sélection des cellules qui participent à la cartographie d’un environnement donné (et potentiellement à sa mémorisation) ? C’est ce que Jérôme Epsztein à l’Inserm (Unité 901 « Inmed ») et ses collègues le Pr. Michael Brecht de l’Université Humboldt de Berlin et le Dr. Albert Lee de l’Institut Médical Howard Hugues en Virginie (USA) ont voulu comprendre en développant une nouvelle technique permettant d’enregistrer in vivo l’activité intracellulaire des cellules de lieu chez le rat pendant l’exploration de son espace environnant.
Contrairement aux techniques d’enregistrement classiquement utilisées chez l’animal en exploration qui ne permettent d’enregistrer que les messages envoyés par les cellules, cette technique très sensible permet d’enregistrer également les messages reçus par les neurones ainsi que des propriétés intrinsèques fondamentales des neurones. En utilisant cette technique, les chercheurs ont pu comparer très précisément les propriétés des cellules dites « de lieu » et dites « silencieuses » alors que l’animal explorait un environnement pour la première fois (et donc apprenait à s’y repérer).

Les enregistrements effectués par Jérôme Epsztein et ses collègues ont permis de mettre en évidence que, comme on le supposait, les cellules de lieu reçoivent plus de messages excitateurs que les cellules silencieuses dans un environnement donné. Cependant, ils ont également observé que les cellules de lieu ont des propriétés intrinsèques différentes des cellules silencieuses qui facilitent leur réponse à un stimulus donné.

De façon surprenante, des différences de propriétés intrinsèques ont pu être observées avant même que l’animal ne soit confronté à une nouvelle expérience à mémoriser. « Ainsi, certaines cellules de l’hippocampe seraient prédisposées à cartographier et potentiellement à mémoriser le prochain environnement exploré » déclare Jérome Epsztein principal auteur de cette étude.

Cependant, le cerveau est complexe et plastique, c’est-à-dire qu’il se réorganise à chaque instant en fonction des différentes sollicitations qu’il reçoit. « Nos travaux s’appliquent à l’étude du cerveau de ces animaux à un instant donné, explique Jérôme Epsztein. Il se peut qu’à un autre moment pour appréhender un environnement différent, les cellules silencieuses deviennent cellules de lieu suite à une modification de leurs propriétés intrinsèques ».
Ces travaux renforcent les connaissances du mécanisme complexe de la mise en mémoire de ce type l’information dans le cerveau en montrant un rôle potentiellement déterminant des propriétés intrinsèques dans la sélection des neurones qui participent à la formation des souvenirs.

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Les mitochondries sont essentielles à la mémoire
COMMUNIQUÉ | 21 NOV. 2016 - 12H10 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE



De nombreuses études ont montré que la prise de cannabis peut entrainer des pertes de mémoire à court et à long terme. Ces effets sur la mémoire seraient liés à la présence de récepteurs spécifiques sur plusieurs types cellulaires cérébraux (neurones mais aussi cellules gliales). Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Giovanni Marsicano (NeuroCentre Magendie, U1215) montrent que ces effets sur la mémoire sont liés à la présence de ces mêmes récepteurs sur les mitochondries, la centrale énergétique des cellules. C’est la première fois que l’implication directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, est montrée. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.
 
Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules animales. Elles sont présentes à l’intérieur des cellules pour produire l’énergie (sous forme d’ATP) nécessaire à tous les processus biochimiques. Pour ce faire, elles utilisent l’oxygène pour transformer les nutriments en ATP. Ces fonctions sont évidemment nécessaires à la survie de l’ensemble des cellules du corps, mais dans le cerveau l’impact des mitochondries va au de-là de la simple survie cellulaire. Si le cerveau ne représente que 2% du poids du corps, il consomme en effet, jusqu’à 25% de son énergie. Par conséquent, l’équilibre énergétique du cerveau est quelque chose de très important pour ses fonctions et, donc très régulé. On sait parfaitement que des altérations chroniques des fonctions mitochondriales (par ex. dans les maladies mitochondriales) produisent d’importants symptômes neurologiques et neuropsychiatriques.

Cependant, l’implication fonctionnelle directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, était jusqu’à présent inconnue.
En d’autres termes, nous servons-nous des mitochondries de notre cerveau quand nous apprenons ou quand nous nous souvenons de quelque chose ?

Cette étude, qui s’appuie sur la découverte du fait que le récepteur cannabinoïde CB1 est aussi présent sur les mitochondries du cerveau (appelées mtCB1) révèle que c’est bien le cas. À l’aide d’outils innovants, les chercheurs de l’Inserm ont montré que le composant actif du cannabis, le THC (delta9-tétrahydrocannabinol), provoque de l’amnésie chez les souris en activant les mtCB1 dans l’hippocampe.
« La diminution de mémoire induite par le cannabis chez la souris exige l’activation de ces récepteurs mtCB1 hippocampiques » explique Giovanni Marsicano. A l’inverse, « leur suppression génétique empêche cet effet induit par la molécule active du cannabis. Nous pensons donc que les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau ».

Cette étude est importante non seulement parce qu’elle présente un nouveau mécanisme qui sous-tend les effets du cannabis sur la mémoire, mais aussi parce qu’elle révèle que l’activité mitochondriale fait partie intégrante des fonctions du cerveau.

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Drépanocytose

Dossier réalisé en collaboration avec Jacques Elion, Professeur à la faculté de médecine de l'université Paris-Diderot, praticien hospitalier dans le département de génétique de l'Hôpital Robert Debré (Paris) et chercheur dans l'unité Inserm 1134 à l’Institut national de la transfusion sanguine, à Paris et au CHU de Pointe-à-Pitre (Guadeloupe) - Décembre 2014
La drépanocytose affecte l'hémoglobine des globules rouges. Cette maladie génétique très répandue se manifeste notamment par une anémie, des crises douloureuses et un risque accru d'infections. Les traitements actuels ont permis d'augmenter grandement l'espérance de vie des patients affectés, mais ils restent limités. La recherche poursuit donc ses efforts pour les améliorer, voire traiter la maladie à la source, là où naissent les globules rouges.
La drépanocytose, une maladie du sang répandue

La drépanocytose, aussi appelée anémie falciforme, est une maladie héréditaire touchant l'hémoglobine des globules rouges. Cette protéine est essentielle à la fonction respiratoire: c’est elle qui permet le transport de l'oxygène dans notre organisme. Elle participe aussi à l'élimination du dioxyde de carbone.

Chez les personnes atteintes de drépanocytose, l'hémoglobine est anormale. Quand la concentration en oxygène du sang diminue, elle déforme les globules rouges (ou hématie) qui prennent alors la forme de faucilles, au lieu d'être biconcaves. Il en résulte plusieurs symptômes caractéristiques de la maladie dont les plus courants sont une anémie chronique, des crises douloureuses vaso-occlusives et une sensibilité plus importante aux infections.
Cette maladie génétique est très répandue dans le monde. Apparue indépendamment en Afrique et en Inde, elle touche tout particulièrement les populations de ces régions. Mais les mouvements de populations l’ont rendue en outre très présente en Amérique, tout particulièrement aux Antilles et au Brésil, et en Europe de l’Ouest. En France, 441 enfants drépanocytaires ont vu le jour en 2013, soit une prévalence d'un enfant atteint pour 1 900 naissances. Ce chiffre en fait la maladie génétique la plus fréquente en France. Toutefois cette prévalence est beaucoup plus importante dans les départements d'outre-mer (1/419) et en région parisienne (1/874) où se concentrent les populations à risque.
Une altération génétique de l'hémoglobine responsable de la maladie

La drépanocytose est due à la mutation d’un gène localisé sur le chromosome 11, codant pour un des deux types de protéines qui forment l'hémoglobine : la bêta-globine. En raison de cette mutation, l'hémoglobine des drépanocytaires (dite hémoglobine S pour Sickle, faucille en anglais) a tendance à polymériser lorsque la concentration d'oxygène dans le sang est faible (hypoxie). Les polymères d'hémoglobine S déforment alors les hématies et leur donnent cette forme caractéristique de faucille.


 Devenues rigides, les hématies peuvent bloquer, obstruer la circulation du sang à travers les petits vaisseaux sanguins et compromettre l'oxygénation des tissus. Cette mauvaise circulation sanguine est à l'origine des crises vaso-occlusives (CVO).
Les polymères d'hémoglobine S fragilisent aussi les globules rouges qui subissent une destruction précoce (hémolyse). Leur durée de vie passe ainsi d'environ 120 jours à une vingtaine de jours seulement. Il en découle un faible taux de globules rouges dans le sang des drépanocytaires qui se traduit par une anémie chronique.
La rate des patients drépanocytaires est en outre précocement lésée par les vaso-occlusions. Elle est aussi très sollicitée pour assurer l'hémolyse des hématies falciformes. Elle n'assure alors plus complètement son rôle dans le contrôle de certaines infections bactériennes, tout particulièrement les pneumonies et les méningites.

Transmission aux enfants, diagnostic prénatal et préimplantatoire
La drépanocytose est une maladie génétique autosomique récessive: pour qu’elle se déclare il faut que chacun des parents transmette un allèle muté à leur enfant. Pour des parents porteurs sains, le risque d'avoir un enfant souffrant de la maladie est donc de un sur quatre. Pour un couple comprenant un drépanocytaire et un porteur sain, le risque est de un sur deux.
En France, un dépistage néonatal est systématiquement réalisé chez les enfants de parents issus des populations les plus concernées par la maladie. Il permet de déterminer si l'enfant est porteur sain ou malade afin de débuter au plus tôt le traitement préventif de l'anémie et des complications infectieuses.
Un diagnostic prénatal peut être proposé lors d’une grossesse chez un couple à risque. Il consiste à rechercher l'allèle muté dans l'ADN fœtal (à partir de cellules du placenta dès la 12ème semaine de grossesse ou par amniocentèse vers la 16ème semaine). Il est également possible de réaliser un diagnostic préimplantatoire (DPI) sur des embryons obtenus par fécondation in vitro, mais ce procédé est lourd et très encadré juridiquement.
Le diagnostic de la drépanocytose peut être établi par frottis sanguin: les hématies en forme de faucille sont en effet facilement observables au microscope. L’analyse de l'hémoglobine par électrophorèse est une autre option pour poser le diagnostic. Des tests génétiques révélant la présence du gène muté responsable de la maladie sont utilisés pour résoudre certains cas plus complexes.

Des symptômes très variables et souvent imprévisibles
Les principaux symptômes de la drépanocytose sont l'anémie hémolytique, les crises douloureuses et une sensibilité accrue aux infections. Ils peuvent apparaitre dès l'âge de 4 mois. Cependant ces symptômes varient beaucoup d'un patient à l'autre et leur intensité évolue au fil des années.
L'anémie
L'anémie est souvent le premier signe de la maladie. Elle se traduit par une pâleur et une fatigue chronique, parfois par une jaunisse (ictère). L'anémie est susceptible de s'aggraver brutalement en cas de suractivité de la rate dans la destruction des globules rouges. On parle alors de séquestration splénique aiguë. Un arrêt de la production des globules rouges peut aussi aggraver l'anémie. Ces crises dites aplasiques peuvent être causées par le parvovirus B19, bénin en temps normal. Malgré ces complications possibles, l'anémie chronique est généralement assez bien tolérée par les drépanocytaires.


Les crises vaso-occlusives
Causées par l’obturation des petits vaisseaux sanguins, ces crises entrainent des douleurs aigues souvent extrêmement violentes. Elles affectent particulièrement les os, les articulations des bras et des jambes, le dos ou la poitrine. Chez les tout petits, la crise se manifeste généralement par un gonflement douloureux des mains et des pieds (syndrome pied-main). Ces occlusions vasculaires peuvent être à l'origine de complications majeures. Par exemple, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont communs chez les drépanocytaires, surtout chez les enfants. Ces AVC se manifestent de façon très variable (paralysie, maux de tête, aphasie, trouble de l'équilibre…) et sont généralement transitoires. Dans certains cas, ils laissent toutefois de graves séquelles intellectuelles et/ou motrices. Autre exemple de complication grave, le syndrome thoracique aigu. Dans ce cas, la vaso-occlusion affecte le poumon et compromet l’oxygénation de tout l'organisme. Cela se traduit chez le patient par des difficultés respiratoires et des douleurs dans la poitrine, parfois accompagnées d'une fièvre. Enfin, la répétition des vaso-occlusions peut aboutir, à la longue, à la nécrose de certains tissus comme l’os (ostéonécrose de la tête fémorale) ou d'organes comme la rate.

La sensibilité aux infections
Les infections exacerbent les autres manifestations de la drépanocytose (aggravation de l'anémie et favorisation des occlusions vasculaires). D'autre part, elles représentent toujours un risque de mortalité (septicémie foudroyante), tout particulièrement chez les enfants aux mécanismes de défense affaiblis.

D’autres complications
Au fil des ans, toutes ces manifestations de la maladie mettent l'organisme à rude épreuve. Les patients sont souvent affectés par un retard de croissance et une puberté plus tardive. Diverses complications chroniques peuvent se déclarer chez l'adulte. Elles sont susceptibles de toucher presque tous les organes notamment le rein (insuffisance rénale), le système ostéo-articulaire (arthrose, ostéoporose), l’œil (hémorragies intraoculaires), le foie, les poumons (hypertension artérielle pulmonaire) ou encore la vésicule biliaire (calculs).

Beaucoup de prévention et des traitements symptomatiques
Pour la plupart des patients, la prise en charge de la drépanocytose s'articule autour d'une prévention des complications et d'un suivi médical régulier.
La prévention des complications

La drépanocytose expliquée aux jeunes, durant la Fête de la science, au Palais des sports de Gosier, Pointe à Pitre, Guadeloupe pour la fête de la science en novembre 2013.
En tout premier lieu, la prophylaxie du risque infectieux consiste à administrer préventivement des antibiotiques et à renforcer le programme vaccinal, tout particulièrement chez les nourrissons et les jeunes enfants. Un supplément en acide folique et en fer est aussi prescrit pour renforcer la production des globules rouges et prévenir l'anémie.
Une bonne hygiène de vie et une alimentation équilibrée sont essentielles. Pour diminuer le risque de crises douloureuses, une bonne hydratation est nécessaire. Il faut aussi éviter l'exposition à des températures extrêmes ou à des variations importantes de température. Les efforts trop intenses liés à la pratique de sports extrêmes et d'endurance sont à proscrire. Pour assurer un apport suffisant en oxygène, il est aussi recommandé aux patients d'éviter les pièces mal aérées et les séjours à plus de 1 500 mètres d'altitude où l'oxygène se raréfie. Les drépanocytaires doivent aussi porter des vêtements amples ne coupant pas la circulation sanguine.
Un suivi médical régulier permet d’évaluer l'évolution de la maladie et les dégâtsqu'elle cause sur les organes. Les fonctions rénale et respiratoire sont particulièrement suivies ainsi que l’état de l’œil. Une échographie cérébrale (doppler transcrânien) est régulièrement réalisée pour suivre les flux sanguins dans les artères du cerveau. Des flux trop rapides indiquent un risque d'AVC et entrainent la mise en place d’un programme transfusionnel de prévention.

Les transfusions sanguines
La transfusion sanguine est un outil important dans la prise en charge des drépanocytaires. Elle consiste à transfuser le malade avec le sang d'un donneur sain compatible, permettant ainsi de rétablir un taux acceptable de globules rouges en cas d'anémie aggravée. En cas de complications graves, des échanges transfusionnels, aussi appelés échanges érythrocytaires, peuvent être mis en place: le sang du malade est partiellement « remplacé » par celui d’un donneur sain. Ces transfusions réduisent notamment le risque d'AVC. Cependant, les transfusions répétées peuvent entrainer une alloimmunisation érythrocytaire : le système immunitaire du malade se met à réagir contre le sang du donneur, considéré comme étranger. L'effet bénéfique de la transfusion (et des transfusions futures) est alors compromis. Ce phénomène se produit surtout lorsque les malades et les donneurs sont d'ethnies différentes, situation fréquente en France.

La prise en charge des crises douloureuses
En cas de crise vaso-occlusive, les antalgiques soulagent la douleur. Si la douleur persiste, une hospitalisation est nécessaire. La force des antalgiques sera alors augmentée jusqu’à l’administration de morphine ou de dérivés opioïdes pour les douleurs les plus résistantes. La prise d'antalgique est parfois complétée par une oxygénothérapie.
Pour diminuer l'occurrence de crises douloureuses, l’hydroxycarbamide (ou hydroxyurée) peut être prescrite. Ce médicament agit à plusieurs niveaux dans la prévention des vaso-occlusions. Il permet notamment d'augmenter la production d'une hémoglobine présente en faible concentration chez l'adulte, l’hémoglobine dite fœtale. Habituellement retrouvée chez le fœtus et le nouveau-né, elle réduit la polymérisation de l'hémoglobine S. L'hydroxycarbamide est tout particulièrement efficace chez les enfants. Ce traitement a permis de grandement améliorer leur qualité de vie. Cependant son efficacité peut diminuer avec l'âge et tous les patients adultes ne répondent pas à ce traitement. Par ailleurs, l'hydroxycarbamide peut conduire à des problèmes (réversibles) de fertilité chez les hommes.

La greffe de moelle osseuse

Manipulation en laboratoire : les globules rouges sont congelés dans des conditions spécifiques pour qu'ils puisse voyager entre le laboratoire de Paris à celui de Pointe-à-Pitre. Unité de recherche 665 Inserm "Protéines de la membrannes érythocytaire et homologues non-érythroïdes. Guadeloupe.
Le seul traitement curatif disponible actuellement contre la drépanocytose est la greffe de moelle osseuse. Cette moelle contient en effet les cellules souches qui donnent naissance aux cellules sanguines, dont les globules rouges. Concrètement, les cellules souches de la moelle du patient sont détruites et remplacées par celles d'un donneur sain compatible, souvent un frère ou une sœur. Cependant, on ne trouve pas de donneur compatible pour tous les patients. De plus, cette procédure, très lourde et coûteuse, n'est pas totalement dénuée de risques. Elle est réservée aux formes les plus sévères de la maladie, notamment en cas de vasculopathie cérébrale chez l'enfant. Environ une vingtaine d'enfants en bénéficient tous les ans en France.
Des alternatives thérapeutiques en attendant la révolution génétique
Bien que la situation des drépanocytaires se soit considérablement améliorée dans les pays développés, les traitements disponibles restent limités. La recherche s'efforce donc à trouver des alternatives thérapeutiques.

Vers de nouveaux médicaments
Réduire l'impact de l'hémolyse des hématies falciformes sur l'organisme est un des objectifs. La destruction des globules rouges conduit en effet à la libération de l'hémoglobine dans l'organisme. Or, cette hémoglobine libre détruit le monoxyde d'azote (NO), une molécule permettant la dilatation des vaisseaux et donc un bon flux sanguin. L’hémolyse des hématies libère aussi de l'hème, un composant délétère pour l'endothélium des vaisseaux. La recherche de médicaments capables de neutraliser l’hémoglobine libre, l’hème ou bien de préserver l’action du NO est donc activement poursuivie. D'autres travaux visent à prévenir la déshydratation du globule rouge, ou encore à diminuer le stress oxydatif causé par la polymérisation de l'hémoglobine S.
Par ailleurs, les progrès dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie ont montré que la drépanocytose n'est pas seulement une maladie du globule rouge: l'endothélium vasculaire et les globules blancs (notamment les neutrophiles) jouent par exemple un rôle dans les phénomènes d'occlusion vasculaire. Des médicaments agissant sur ces interactions anormales entre globules rouges, globules blancs et paroi des vaisseaux sanguins sont en cours de développement.

Une recherche sans frontière
La recherche sur la drépanocytose s’appuie beaucoup sur des collaborations avec les régions les plus affectées par la maladie. L'Inserm est ainsi présent depuis plus de 30 ans en Guadeloupe. L’expérience acquise là-bas au sujet du dépistage néonatal a été décisive pour sa généralisation à l’ensemble des territoires français en 2005. Le travail du groupe Guadeloupe a aussi permis la mise en évidence d'un type particulier d'hémoglobine S, dite «super-polymérisante » (S Antilles). Cette découverte a été cruciale pour la mise au point des premiers modèles animaux de drépanocytose.
Les chercheurs s'attachent aussi à développer des coopérations avec les pays à faible revenu où se concentre près de 80% des patients drépanocytaires. Objectifs: aider ces populations où à peine 10% des patients atteignent l'âge adulte (contre plus de 95% en France) et mieux comprendre la maladie et sa physiopathologie. Ainsi le projet CADRE, développé par des chercheurs Inserm (Xavier Jouven et Brigitte Ranque, unité 970), s'intéresse à l'épidémiologie des complications cardiovasculaires de la drépanocytose dans plusieurs pays africains (Cameroun, Sénégal, Mali, Côte d’Ivoire et Gabon). Autre exemple, le réseau CAREST, piloté par l'Inserm-Guadeloupe (Marie-Dominique Hardy-Dessources, unité 1134), met en relation chercheurs et cliniciens de 12 pays et territoires des Caraïbes.
Des pistes ouvertes grâce à la génétique et l’épigénétique

Vue de deux molécules d'hémoglobine S. Cette hémoglobine anormale présente une mutation des chaînes bêta d'un acide aminé polaire (GLU) en un acide aminé apolaire (VAL) qui favorise l'agrégation des molécules d'hémoglobine S en longs filaments et entraîne une déformation des globules rouges en forme de faucille. Cette mutation est responsable de l'anémie à cellules falciformes, maladie héréditaire fréquente en Afrique, drépanocytose. Anémie hémolytique congénitale. Hème.
Bien que la drépanocytose ne soit causée que par une seule mutation dans un seul gène, les manifestations de la maladie sont très variées d’un patient à l’autre: certains patients sont quasiment asymptomatiques alors que d'autres sont très affectés. Des études sont en cours pour identifier des particularités génétiques responsables de ces variations. L'espoir est aussi de mettre en évidence de nouvelles cibles sur lesquelles on pourrait agir pour améliorer la prise en charge des patients. Plusieurs locus associés à l'hémoglobine fœtale ont ainsi été identifiés. L’un d’eux est le facteur de transcription BCL11A. Celui-ci joue un rôle majeur dans l'arrêt de la production d'hémoglobine fœtale peu après la naissance. Son inhibition chez les drépanocytaires pourrait permettre de rétablir la production de cette hémoglobine, au dépend de l’hémoglobine S. Par ailleurs, une collaboration internationale à laquelle a participé l'Inserm (Eric Soler, unité 967), a récemment mis en évidence certains mécanismes épigénétiques affectant le gène MYB et permettant la réactivation de l'hémoglobine fœtale. Les gènes BCL11A et MYB pourraient donc représenter des cibles intéressantes pour développer des alternatives thérapeutiques à l'hydroxycarbamide pour la production d'hémoglobine fœtale.
 
 
Les espoirs de  la thérapie génique
Les espoirs de guérison se fondent aujourd'hui sur la thérapie génique. Le but de cette technique prometteuse est de "greffer" un gène sain de la bêta-globine dans les cellules souches hématopoïétiques des drépanocytaires. Des essais encourageants ont été réalisés sur des modèles animaux de la maladie. Des chercheurs Inserm (Philippe Leboulch et Yves Beuzard unité 962 et Marina Cavazzana, unité 768) ont appliqué ce type de thérapie à deux patients souffrant de bêta-thalassémie, une maladie proche de la drépanocytose touchant aussi l'hémoglobine. Le premier patient, traité en 2007, n’a plus besoin de transfusion sanguine et sa qualité de vie s’est donc considérablement améliorée. Aux États-Unis, un essai clinique de phase I fondé sur un protocole similaire est en phase préliminaire de développement chez des patients drépanocytaires.

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Pré-éclampsie

Dossier réalisé en collaboration avec Daniel Vaiman, directeur de recherche à l’Inserm (UMR8104, Hôpital Cochin, Paris) - Janvier 2013.
La pré-éclampsie est une maladie fréquente de la grossesse, associée à une hypertension artérielle et à l’apparition de protéines dans les urines. La plupart des patientes accoucheront d'un bébé en bonne santé et se rétabliront rapidement. Toutefois, non traité, ce syndrome entraîne de nombreuses complications qui peuvent conduire au décès de la mère et/ou de l’enfant.
Un syndrome assez fréquent, parfois gravissime

La pré-éclampsie est une pathologie de la grossesse caractérisée par une élévation de la pression artérielle se produisant au plus tôt au milieu du second trimestre (après vingt semaines d’aménorrhée). Elle s’accompagne d’une élévation de la quantité de protéines présente dans les urines. La maladie peut également survenir plus tardivement, peu de temps avant l'accouchement ou parfois même après (postpartum).
Responsable d'un tiers de naissances de grands prématurés en France, ce syndrome est une cause majeure de retard de croissance intra-utérin. Il reste en outre la deuxième cause de décès maternels en France (environ 20 décès par an), après les hémorragies de la délivrance.
On estime qu’environ 5 % des grossesses s’accompagnent de pré-éclampsie. Ainsi, chaque année en France, 40 000 femmes sont touchées par cette maladie. Dans la plupart des cas, un suivi permet d'éviter les complications graves. Mais dans un cas sur 10, une forme sévère survient. La seule façon de sauver la mère est alors d’extraire le fœtus et son placenta, que le fœtus soit déjà viable ou non.

Une survenue plus probable chez les nullipares
La pré-éclampsie survient dans 70 à 75 % des cas lors d’une première grossesse. Néanmoins, il n’est pas exclu de présenter ce syndrome au cours d’une grossesse ultérieure, notamment en cas de changement de partenaire. La réduction du risque de pré-éclampsie lors d’une deuxième grossesse et des grossesses suivantes, lorsqu’elles impliquent le même partenaire, serait liée à une adaptation immunologique de la mère aux antigènes du père, notamment via des cellules nommées « T régulatrices ».
Plusieurs facteurs de risque de pré-éclampsie ont été identifiés :
- un antécédent de pré-éclampsie,
- une grossesse multiple,
- une première grossesse (nulliparité),
- une hypertension chronique, une pathologie rénale connue ou encore un diabète,
- une obésité (IMC > 30),
- être âgée de plus de 40 ans ou de moins de 18 ans,
- des antécédents familiaux de pré-éclampsie (mère, grand-mère...),
- un syndrome des ovaires polykystiques,
- une maladie auto-immune,
- un changement de partenaire sexuel ou une insuffisance à l'exposition du sperme de son partenaire (port prolongé du préservatif).
Une susceptibilité génétique à la maladie
La maladie est multifactorielle mais le terrain génétique semble contribuer à hauteur de 50 % dans la survenue de la maladie. Un gène de la pré-éclampsie a été identifié en 2005. Il s’agit de STOX1 codant pour un facteur de transcription présent dans les cellules de l’utérus et du placenta. Néanmoins il n’est pas le seul, une quinzaine de gènes semblent impliqués dans la maladie.

L’hypertension artérielle et la protéinurie, signes d’alerte

Dans la définition clinique de la pré-éclampsie, la pression artérielle systolique est supérieure à 140 mmHg et la pression artérielle diastolique à 90 mmHg (voir notre dossier sur l’hypertension artérielle). La protéinurie, c’est à dire la concentration de protéines dans les urines, est supérieure à 300 mg par 24 heures.
Ces manifestions peuvent s’accompagner de divers symptômes comme des céphalées violentes, des troubles visuels (hypersensibilité à la lumière, « mouches », taches ou brillances devant les yeux), des acouphènes, des douleurs abdominales, des vomissements ou encore la diminution ou l’arrêt des urines. Des œdèmes massifs peuvent apparaître et s’accompagner d’une prise de poids brutale (plusieurs kilos en quelques jours).

Une progression rapide au troisième trimestre de grossesse
Après l’apparition des premiers symptômes, la pré-éclampsie peut évoluer rapidement et nécessite une prise en charge. Elle peut entraîner des complications graves dans 10 % des cas et met alors en jeu, à court terme, le pronostic vital de la mère et de son fœtus. Ces complications sont :
- l’éclampsie : il s’agit de crises convulsives, potentiellement fatales, provoquées par une hypertension artérielle intracrânienne chez la mère,
- l'hémorragie cérébrale qui est la cause principale de décès des mères,
- l’insuffisance rénale chez la mère,
- un décollement placentaire qui provoque une hémorragie interne là où il était fixé. Cet accident nécessite un accouchement en urgence,
- le syndrome HELLP, caractérisé par une augmentation de la destruction des globules rouges dans le foie (hémolyse), une élévation des enzymes hépatiques liée à une inflammation du foie, ainsi qu’une diminution du nombre des plaquettes sanguines qui entraîne un risque accru d’hémorragie.

Une maladie mieux connue depuis les années 2000
Depuis une dizaine d’années, les causes de la pré-éclampsie sont mieux comprises : l’origine de la maladie est un dysfonctionnement du placenta. Celui-ci se développe apparemment normalement pendant le premier trimestre de la grossesse. Mais par la suite, il n’est pas d’une « efficacité optimale ». Cela pose problème lors de la deuxième partie de la grossesse, période au cours de laquelle la croissance fœtale, et en particulier celle du cerveau du futur bébé, nécessite un flux sanguin considérable (environ 1 litre/minute en fin de grossesse) : le placenta imparfait permet la poursuite de la grossesse, mais une libération accrue de débris placentaires et de cellules fœtales dans le sang maternel est observée.
Les conséquences sont nombreuses : flux continu anormal de sang entre la mère et l’enfant, coagulation anormale du sang de la mère, production de molécules inflammatoires (protéine C réactive, TNF) chez la mère, ou encore problème de tolérance immunologique au fœtus.
Il est vraisemblable que les débris d’origine placentaire entraînent une augmentation de la production de molécules qui agissent sur les vaisseaux sanguins maternels, induisant une augmentation de la pression artérielle de la mère.

Une prise en charge à l’hôpital
La prise en charge d’une pré-éclampsie nécessite une hospitalisation qui permettra un suivi extrêmement régulier de la future maman. Ce suivi inclut l’évaluation de la gravité de la pré-éclampsie pour la mère : sa tension artérielle est-elle ou non contrôlable par des hypotenseurs, présente-t-elle des signes fonctionnels de la maladie, ses fonctions vitales (pouls, respiration, diurèse, conscience) sont-elles altérées ? Ce suivi permet en outre de mesurer le retentissement de la maladie sur le fœtus (via l’évaluation de ses mouvements actifs, son activité cardiaque, de la hauteur utérine…). Les médecins vont également régulièrement évaluer les mesures à mettre en œuvre s’il devient nécessaire d’extraire le fœtus et son placenta en urgence, par césarienne ou en déclenchant le travail (selon l’âge gestationnel, la présentation fœtale…).
En cas de mauvais pronostic, le seul moyen de protéger la mère est en effet de mettre un terme à la grossesse. L’enjeu de la prise en charge consiste donc à prolonger la grossesse le plus longtemps possible, afin de libérer l’enfant à une période acceptable de son développement. Des corticoïdes sont administrés au fœtus pour accélérer la maturation pulmonaire.

Trouver des marqueurs précoces de pré-éclampsie
Une avancée récente majeure dans la compréhension de la pré-éclampsie a été le développement de souris transgéniques surexprimant le gène de la pré-éclampsie STOX1. Ces animaux développent exactement les mêmes symptômes de la maladie que les humains et permettent ainsi de mieux connaître les mécanismes de ce syndrome (immunologie, inflammation) ainsi que d’explorer de nouvelles pistes thérapeutiques, comme l’utilisation d’inhibiteur de la coagulation (antithrombine).

Récemment, des chercheurs ont montré que l’administration précoce d’aspirine à faible dose, avant 16 semaines de grossesse, réduisait par deux à quatre le risque de pré-éclampsie. Après cette période, elle n’est plus efficace. Si l’administration systématique d’aspirine aux femmes enceintes en début de grossesse ne paraît pas envisageable, son utilisation chez les femmes à risque pourrait être opportune.
Mais si les médecins disposaient de marqueurs très précoces de la maladie, permettant de savoir dès les premières semaines de grossesse si une femme va développer la maladie ou non, cette stratégie prendrait tout son sens. Découvrir de tels marqueurs est donc l’un des enjeux majeurs des années à venir, pour renforcer le suivi des femmes et éviter les complications ultérieures.
Actuellement, les médecins disposent de plusieurs marqueurs détectables à partir de 20 semaines de grossesse, avant l’apparition des symptômes : le facteur de croissance placentaire (« placenta growth factor »), l’endogline soluble ou le récepteur soluble du VEGF. Mais il faudrait parvenir à identifier des marqueurs encore plus précoces, détectables avant 16 semaines de grossesse. Les cellules immunitaires « T régulatrices » pourraient être une piste intéressante. Elles sont en effet présentes en plus faible quantité dans le sang circulant maternel et leur taux pourrait éventuellement servir d’indicateur de risque.

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