Paris, 25 AVRIL 2013

Mémoire musicale : certains déficits commencent dans le cortex auditif
L'amusie congénitale est un trouble caractérisé par des compétences musicales diminuées, pouvant aller jusqu'à l'incapacité à reconnaître des mélodies très familières. Les bases neuronales de ce déficit commencent enfin à être connues. En effet, selon une étude menée par les chercheurs du CNRS et de l'Inserm au Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS / Inserm / Université Claude Bernard Lyon 1), les personnes amusiques présentent un traitement altéré de l'information musicale dans deux régions cérébrales : le cortex auditif et le cortex frontal, surtout dans l'hémisphère cérébral droit. Ces altérations semblent liées à des anomalies anatomiques dans ces mêmes cortex. Ces travaux apportent des informations précieuses sur la compréhension de l'amusie et, plus généralement, sur le « cerveau musical », c'est-à-dire sur les réseaux cérébraux impliqués dans le traitement de la musique. Ils sont publiés dans l'édition papier du mois de mai 2013 de la revue Brain.
L'amusie congénitale, qui touche entre 2 et 4% de la population, peut se manifester de diverses façons : par une difficulté à entendre une « fausse note », par le fait de « chanter faux », voire parfois par une aversion à la musique. Certaines de ces personnes affirment ressentir la musique comme une langue étrangère ou comme un simple bruit. L'amusie n'est due à aucun problème auditif ou psychologique, et ne semble pas liée à d'autres troubles neurologiques. Les recherches sur les bases neuronales de ce déficit n'ont commencé qu'il y a une dizaine d'années avec les travaux de la neuropsychologue canadienne Isabelle Peretz.

Deux équipes du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS / Inserm / Université Claude Bernard Lyon 1) se sont notamment intéressées à l'encodage de l'information musicale et à la mémorisation à court terme des notes. Selon des travaux antérieurs, les personnes amusiques présentent une difficulté toute particulière à percevoir la hauteur des notes (le caractère grave ou aigu). De plus, bien qu'elles retiennent tout à fait normalement des suites de mots, elles peinent à mémoriser des suites de notes.

Pour tenter de déterminer les régions cérébrales concernées par ces difficultés de mémorisation, les chercheurs ont effectué, sur un groupe de personnes amusiques en train de réaliser une tâche musicale, un enregistrement de Magnéto-encéphalographie (technique qui permet de mesurer, à la surface de la tête, de très faibles champs magnétiques résultant du fonctionnement des neurones). La tâche consistait à écouter deux mélodies espacées par un silence de deux secondes. Les volontaires devaient déterminer si les mélodies étaient identiques ou différentes entre elles.

Les scientifiques ont observé que, lors de la perception et la mémorisation des notes, les personnes amusiques présentaient un traitement altéré du son dans deux régions cérébrales : le cortex auditif et le cortex frontal, essentiellement dans l'hémisphère droit. Par rapport aux personnes non-amusiques, leur activité cérébrale est retardée et diminuée dans ces aires spécifiques au moment de l'encodage des notes musicales. Ces anomalies surviennent dès 100 millisecondes après le début d'une note.

Ces résultats rejoignent une observation anatomique que les chercheurs ont confirmée grâce à des images IRM : chez les personnes amusiques, au niveau du cortex frontal inférieur, on trouve un excès de matière grise accompagnée d'un déficit en matière blanche dont l'un des constituants essentiels est la myéline. Celle-ci entoure et protège les axones des neurones, permettant au signal nerveux de se propager rapidement. Les chercheurs ont aussi observé des anomalies anatomiques dans le cortex auditif. Ces données renforcent l'hypothèse selon laquelle l'amusie serait due à un dysfonctionnement de la communication entre le cortex auditif et le cortex frontal.

L'amusie est ainsi liée à un traitement neuronal déficitaire dès les toutes premières étapes du traitement d'un son dans le système nerveux auditif. Ces travaux permettent ainsi d'envisager un programme de réhabilitation de ces difficultés musicales, en ciblant les étapes précoces du traitement des sons par le cerveau et de leur mémorisation.

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Paris, 19 octobre 2012

TIM et TAM, 2 portes d'entrée du virus de la Dengue dans la cellule
Une étude conduite par l'équipe d'Ali Amara au sein de l'Unité mixte Inserm/CNRS-Université Paris Diderot « Pathologie et virologie moléculaire », à l'Hôpital Saint-Louis, à Paris, en collaboration avec des équipes de l'Institut Pasteur Paris et du Salk Institute à San Diego a permis d'identifier deux familles de récepteurs qui jouent un rôle important dans l'entrée du virus de la dengue dans les cellules. En montrant qu'il est possible d'inhiber in vitro l'infection virale en bloquant la liaison du virus sur ces récepteurs, les chercheurs ouvrent la voie à la possibilité d'une nouvelle stratégie antivirale. Ces travaux, sont publiés online sur le site de la revue Cell Host & Microbe le 18 octobre 2012.
Le virus de la dengue (VD), qui circule sous quatre formes différentes (quatre sérotypes), est transmis à l'homme par des moustiques. Il constitue un problème majeur de santé publique. Dans le monde, deux milliards de personnes sont exposées au risque d'infection et 50 millions de cas de dengue sont recensés par l'OMS chaque année. L'infection souvent asymptomatique ou s'apparentant à un état grippal peut conduire, dans ses formes sévères, à des fièvres hémorragiques fatales. Il n'existe pas actuellement de vaccin préventif ou de traitements antiviraux efficaces contre les quatre sérotypes du VD. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques reste donc un enjeu important.
L'équipe dirigée par Ali Amara a réalisé un criblage génétique pour identifier des récepteurs cellulaires utilisés par le VD pour pénétrer dans les cellules cibles (1). Les chercheurs ont déterminé le rôle important que jouent les récepteurs TIM (TIM-1, 3, 4) et TAM (AXL et TYRO-3) dans le processus d'entrée des quatre sérotypes du VD. En effet, l'équipe d'Ali Amara a réussi à montrer que l'expression de ces 2 familles de récepteurs rend les cellules plus facilement infectables. De plus, les chercheurs ont observé que des anticorps ou des RNA interférents ciblant les molécules TIM et TAM réduisaient considérablement l'infection des cellules cibles par le VD. Les TIM et TAM appartiennent à deux familles distinctes de récepteurs transmembranaires qui interagissent directement (TIM) ou indirectement (TAM) avec la phosphatidylserine, un signal de type « mange moi » permettant la phagocytose et l'élimination des cellules apoptotiques. De façon inattendue, les travaux des chercheurs de l'Inserm ont montré que la phosphatidylserine était abondamment exprimée à la surface des particules virales, et que sa reconnaissance par les récepteurs TIM et TAM est essentielle à l'infection des cellules cibles.

Ces résultats contribuent à élucider la première étape clé du cycle infectieux du VD, et mettent en évidence un nouveau mécanisme d'entrée du VD par mimétisme des fonctions biologiques impliquées dans l'élimination des cellules apoptotiques. La découverte de ces nouveaux récepteurs ouvre également la voie à de nouvelles stratégies antivirales ciblées sur le blocage de la liaison du VD sur les TIM et TAM.

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Les chercheurs ont montré chez les dyslexiques une sensibilité réduite du cortex auditif gauche aux sons modulés autour de 30 Hz. La réponse corticale à ces fréquences serait nécessaire au découpage de la parole en unités linguistiques pouvant être associées aux graphèmes. En effet, le défaut de sensibilité aux fréquences de modulation situées autour de 30 Hz corrèle avec les difficultés de traitement phonologique et la dénomination rapide d'images. Les dyslexiques montrent en revanche une réponse corticale accrue aux modulations d'amplitude des sons situées au-delà de 40 Hz. Cette particularité est associée à un déficit de mémoire phonologique. Ces données suggèrent qu'une seule anomalie de résonance du cortex auditif avec la parole serait à l'origine des trois facettes principales de la dyslexie.

Paris, 22 décembre 2011

Une seule anomalie à l'origine des trois manifestations principales de la dyslexie
Des chercheurs de l'Inserm et du CNRS au sein du Laboratoire de neurosciences cognitives viennent de mettre en évidence qu'une seule anomalie dans une région cérébrale bien précise : le cortex auditif, pourrait être à l'origine des trois manifestations principales de la dyslexie : réussir à manipuler mentalement des sons de parole, difficultés de mémorisation à court terme (capacité à répéter une liste de mots par exemple), et un ralentissement de la capacité de nommer rapidement des séries d'images. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Neuron datée du 21 décembre.
Si la compréhension du message écrit est le but de l'apprentissage de la lecture, l'identification des mots est indispensable à cette compréhension. La dyslexie se manifeste chez un enfant, après le début de l'apprentissage de la lecture, par l'absence de maîtrise des correspondances entre les graphèmes (lettres ou groupes de lettres) et les phonèmes (sons de la parole). La persistance du trouble caractérise la dyslexie(1) .

Une anomalie du développement d'aires cérébrales normalement impliquées dans la représentation et le traitement des sons de la parole (la phonologie) est la plus fréquemment rencontrée et constitue l'hypothèse majoritairement admise pour la dyslexie.

L'activité cérébrale de 44 participants adultes, dont 23 dyslexiques, a été enregistrée grâce à la magnétoencéphalographie (MEG) en réponse à un bruit modulé en amplitude à un rythme variant linéairement de 10 à 80 Hz.

Un tel son engendre une réponse corticale auditive dont la fréquence est calée sur le rythme du son, mais cette réponse est plus forte à la fréquence à laquelle le cortex tend à osciller spontanément. Après une reconstruction de source du signal MEG, une analyse temps-fréquence des réponses corticales auditives a été réalisée afin de comparer les profils de réponse dans cortex auditifs droit et gauche, et entre les participants dyslexiques et non dyslexiques (contrôles).

Paris, 26 août 2011

Une signature moléculaire de la déficience intellectuelle
La déficience intellectuelle (DI) est un handicap fréquent qui concerne près de 3 % de la population générale mais dont les causes sont encore peu connues. Aujourd'hui, les équipes de Laurence Colleaux de l'unité de recherche "génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement” et de Jean Marc Egly de l'"Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire" ont identifié une mutation sur un gène impliqué dans la transcription de l'ADN en ARN messager, 1ère étape d'un processus complexe aboutissant à la synthèse des protéines. Cette mutation bouleverse l'expression de gènes essentiels à la plasticité cérébrale, l'ensemble des mécanismes par lesquels le cerveau modifie l'organisation de ses réseaux de neurones en fonction des expériences vécues. Selon l'étude, l'anomalie de ces gènes, dits "précoces", serait une des "signatures moléculaires" de la déficience intellectuelle. Ces résultats sont publiés dans la revue Science datée du 26 aout.
La déficience intellectuelle (DI) est définie comme un « fonctionnement intellectuel général inférieur à la moyenne, qui s'accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif». Parmi les DI, les formes dites "non syndromiques" sont caractérisées par une diminution isolée et non progressive des performances intellectuelles. Les chercheurs se sont penchés sur ces formes de déficits car les gènes responsables participent directement aux processus liés aux fonctions cognitives : mémorisation, apprentissage, comportement, etc.

Les équipes de recherche de Laurence Colleaux et Jean Marc Egly, ont identifié une mutation du gène MED23 qui est liée à une DI isolée. MED23 code une des sous-unités d'un large complexe multiprotéique : le Médiateur (MED, cf. Figure 1). Ce complexe est connu pour son rôle dans une étape clé de la régulation de l'expression des gènes : la transcription. Il permet aux facteurs de transcription spécifiques d'un gène de s'assembler pour interagir avec l'ARN polymérase, l'enzyme clé de cette étape.

Au cours de ces travaux, les chercheurs ont démontré que les cellules de patients atteints de DI présentent un défaut d'expression de certains gènes parmi lesquels les gènes "précoces" JUN et FOS. Ces derniers sont impliqués dans l'expression d'une cascade de gènes liés à diverses fonctions cellulaires, notamment au niveau du système nerveux central. Leur activation rapide et transitoire est une étape clé dans le développement et la plasticité cérébrale.

La mutation identifiée conduit à la synthèse d'une protéine MED23 modifiée devenue incapable d'interagir correctement  avec les facteurs spécifiques des deux gènes considérés. Par exemple, dans le cas du gène JUN, l'assemblage permettant la transcription est défectueux suite à un mauvais contact entre la protéine MED23 mutée et le facteur TCF4 (en bleu cf. Figure 2).

"L'étude de patients DI porteurs de mutations modifiant d'autres protéines impliquées dans la transcription, suggère que cette anomalie d'expression des gènes "précoces" puisse être une "signature moléculaire" de ce trouble", explique Laurence Colleaux. Ces résultats  apportent donc un nouvel argument en faveur du rôle majeur des anomalies de l'expression génique dans la recherche des causes de déficiences intellectuelles.

La déficience intellectuelle en chiffres
3 % de la population générale concernée
Entre 6 000 et 8 500 naissances avec un handicap mental par an.
Si 20 % des DI peuvent être attribuées à des facteurs environnementaux, 40 % à des causes génétiques connues, les causes de la maladie restent inconnues dans près de la moitié des cas.

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