Autisme

Sous titre
Un trouble du neurodéveloppement affectant les relations interpersonnelles

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) résultent d'anomalies du neurodéveloppement. Ils apparaissent précocement au cours de la petite enfance et persistent à l’âge adulte. Ils se manifestent par des altérations dans la capacité à établir des interactions sociales et à communiquer, ainsi que par des anomalies comportementales, en particulier une réticence au changement et une tendance à la répétition de comportements ou de discours. Les personnes concernées semblent souvent isolées dans leur monde intérieur et présentent des réactions sensorielles (auditives, visuelles, cutanées...) particulières. Malgré la diversité des troubles et les capacités d'insertion sociale très variables de ces personnes, l'autisme est reconnu comme un handicap en France depuis 1996. Il nécessite une recherche pluridisciplinaire pour comprendre ses mécanismes et améliorer sa prise en charge.
   
Dossier réalisé en collaboration avec Catherine Barthélémy, Prix d'honneur Inserm 2016, professeure émérite (Faculté de médecine et université de Tours), membre de l'Académie nationale de médecine.

Comprendre l’autisme
L'autisme "typique", décrit par le pédopsychiatre Leo Kanner en 1943, est aujourd'hui intégré dans un ensemble plus vaste, celui des troubles du spectre de l'autisme (TSA), qui rendent mieux compte de la diversité des situations.
Ces troubles rassemblent un ensemble de conditions caractérisées par :
*         des altérations des interactions sociales
*         des problèmes de communication (langage et communication non verbale)
*         des troubles du comportement correspondant à un répertoire d’intérêts et d’activités restreint, stéréotypé et répétitif
*         des réactions sensorielles inhabituelles
Autant de particularités souvent à l'origine de difficultés d’apprentissage et d'insertion sociale.
L’autisme (et les TSA en général) se manifeste le plus souvent durant la petite enfance, avant l’âge de trois ans, puis persiste tout au long de la vie. Au total, les TSA concernent environ 700 000 personnes en France, qui vivent toutes un handicap social. En revanche, contrairement à une idée répandue, l'autisme n'est pas systématiquement associé à un retard intellectuel. Le syndrome d'Asperger, par exemple, est un TSA associé à un très bon développement intellectuel. Cependant, un tiers des personnes concernées par un TSA présente une déficience intellectuelle, de gravité très variable. Le syndrome autistique peut être observé dans des pathologies génétiques avec handicap intellectuel sévère, comme les retards mentaux liés à l'X, le syndrome de l'X fragile ou, de manière souvent transitoire, le syndrome de Rett. Chez un patient atteint de TSA avec déficience intellectuelle, les examens médicaux recherchent donc systématiquement ces pathologies.


Des troubles affectant les relations interpersonnelles, la communication et le comportement
Les personnes atteintes d’autisme semblent peu accessibles aux autres. Elles établissent difficilement les contacts nécessaires à la construction d’une relation interpersonnelle, en particulier les contacts visuels. Le plus souvent, elles ne répondent pas lorsqu’on les appelle. Elles sourient très rarement et semblent ne pas comprendre les sentiments et les émotions des autres.
Les troubles de la communication associés à l’autisme touchent à la fois le langage et la communication non verbale. Une importante proportion – mais pas une majorité – des personnes atteintes de TSA présente des troubles du langage : répétition incessante des mêmes phrases, modulation et formulations inhabituelles, non utilisation de termes abstraits, etc. Une partie d'entre eux ne parle pas du tout. Au total, beaucoup d'autistes peinent à entrer dans un dialogue. Par ailleurs, ils ne comprennent et n’utilisent pas les éléments de communication non verbale tels que les gestes, les expressions du visage, le regard ou le ton de la voix.

Les personnes atteintes d’autisme ont souvent des comportements répétitifs (balancements du corps, battements des mains, tournoiements …), auto-agressifs (se mordre les mains, se cogner la tête…) ou inappropriés (pleurer ou rire sans raison apparente…). Elles s’attachent souvent à des objets qu’elles utilisent de manière détournée, par exemple en les alignant ou en les faisant tourner inlassablement. En général, elles tolèrent mal le changement (de lieux, d’emplois du temps, de vêtements, d'alimentation …). Une situation imprévisible peut provoquer une réaction d’angoisse ou de panique, de colère ou d’agressivité. Ces personnes qui semblent souvent indifférentes aux monde extérieur peuvent donc, de manière paradoxale, y être extrêmement sensibles: la lumière, le contact physique ou certaines odeurs peuvent déclencher des réactions de rejet très fortes.
L’autisme et les autres TSA s’accompagnent souvent de troubles du sommeil, de problèmes psychiatriques (dépression, anxiété), de troubles du développement (trouble de l'apprentissage ou de l’attention/hyperactivité). Près d'un autiste sur cinq souffre également d’épilepsie.

Les premiers signes, avant 3 ans
Les premiers signes évocateurs de l’autisme se manifestent le plus souvent entre 18 et 36 mois.
L’enfant est trop calme ou au contraire trop excité. Il semble indifférent au monde sonore et aux personnes qui l’entourent. Il ne répond pas à son prénom et ne réagit pas (ou peu) aux séparations et aux retrouvailles. Il ne sourit pas (ou rarement) et reste silencieux. Il ne regarde pas dans les yeux, ne joue pas à faire "coucou", ne pointe pas du doigt et ne cherche pas à imiter les adultes.

Une origine multifactorielle, largement génétique
L'autisme et les autres TSA sont liés à des anomalies très précoces – d'origine anténatale – du neurodéveloppement.
L'imagerie médicale, entre autres techniques, a mis en évidence chez ces personnes des défauts de mise en place et d'organisation de certains réseaux cérébraux spécialisés, dédiés à la communication sociale et à la modulation du comportement en fonction de l'environnement et de ses changements. La biologie moléculaire a pour sa part identifié plusieurs centaines de gènes dont l’altération semble conduire à une plus grande susceptibilité à l’autisme. Ces gènes sont impliqués dans des processus biologiques divers, mais nombre d’entre eux participent précisément à la formation du système nerveux et des connexions synaptiques, ainsi qu'à la synthèse de substances chimiques indispensables au bon fonctionnement du cerveau.
Il est désormais bien établi qu'il s'agit de maladies d'origine multifactorielle, avec cependant une forte composante génétique. Etre un garçon et présenter des antécédents familiaux sont d'ailleurs deux facteurs de risque reconnus. Cela n'exclut pas l'intervention de facteurs environnementaux – neuroinflammation, virus, toxiques ... – durant la grossesse, mais leur nature exacte n'est pas connue actuellement. La naissance prématurée constitue un autre facteur de risque reconnu et important. Par ailleurs, certains médicaments antiépileptiques administrés à la mère durant la grossesse, comme la Depakine, sont actuellement sur la sellette.

Quatre garçons pour une fille?
Si les garçons sont plus souvent atteints d’autisme que les filles, ce chiffre très souvent cité doit être relativisé. En effet les outils de détection et d'évaluation de ce trouble ont été essentiellement validés sur des populations de garçons, avec le risque d'occultation de signes propres aux filles. Une méta-analyse récente évoque plutôt un rapport de trois garçons pour une fille, rapport qui pourrait encore évoluer avec les progrès de la détection.

Faux coupables
Les données actuellement disponibles montrent que, contrairement à des croyances tenaces, ni les maladies cœliaques secondaires à une intolérance au gluten, ni la vaccination combinée contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR), ni les caractéristiques psychologiques des parents (en particulier les prétendues "mères réfrigérateurs") ne sont des facteurs de risque de TSA.

Une prise en charge globale
L’autisme ne se soigne pas mais une prise en charge adaptée à l’enfant améliore ses capacités fonctionnelles à interagir avec le monde qui l’entoure et à s’y adapter. Cette prise en charge, pluridisciplinaire et individualisée, est un parcours de soin qui évolue avec l'enfant, puis l'adolescent et l'adulte. L'autisme persistant toute la vie, sa prise en charge doit "suivre" le patient.

Des troubles à dépister au plus tôt
Pour prendre en charge les autistes, encore faut-il les reconnaître comme tels. A cet égard, un dépistage précoce – autant que possible dès 18 mois – est essentiel : plus tôt est démarrée la prise en charge et meilleurs en seront les résultats. Une prise en charge précoce permet en effet des progrès supérieurs et évite l'apparition de sur-handicaps. Dans ce domaine, entre autres, la France doit rattraper un retard certain. La nouvelle stratégie nationale pour l'autisme le prend en compte (voir plus loin).

Catherine Barthélémy, Prix d'honneur Inserm 2016, professeure émérite de la faculté de médecine de Tours, et ancienne directrice de l’équipe Autisme de l’unité de recherche Inserm 930 "Imagerie et Cerveau" à Tours.
Fondée sur une approche comportementale et développementale, la prise en charge comprend des dimensions sanitaires, médico-sociales et sociales. Le développement de l’enfant est régulièrement évalué (au moins une fois par an), de manière à pouvoir ajuster sa prise en charge. L’enfant reçoit des soins psycho-éducatifs, basés sur le jeu, qui l’aident à développer son langage, ses compétences cognitives, sensorielles et motrices, à adapter son comportement, à gérer ses émotions… Cela se fait à la maison – dans le lieu habituel de vie – et avec la famille. L’objectif est de lui donner (ainsi qu'à son entourage) les outils pour interagir avec les autres et à acquérir de l’autonomie.
Dans toute la mesure du possible, la prise en charge est conçue et réalisée avec la personne concernée et non pour elle. Un des enjeux actuels est de scolariser les autistes et de les aider à s'insérer dans la société plutôt que les cantonner dans des institutions. Pour une minorité de personnes ne pouvant pas s'insérer socialement, des centres d'accueil spécialisés sont apparus en France en 1996 mais ils restent peu nombreux. Beaucoup trop d'adultes autistes sont actuellement placés dans des lieux inadéquats (hôpital psychiatrique, institution pour personnes mentalement déficientes) ou laissés à la charge de parents vieillissants.

Des médicaments ?
A ce jour, aucun traitement médicamenteux ne guérit l’autisme. Toutefois, certains médicaments sont utilisés pour traiter les pathologies souvent associées aux TSA, comme l’épilepsie.

Les enjeux de la recherche
La recherche française sur l’autisme et les autres TSA se structure désormais autour de l'Institut thématique multi-organismes Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie, qui regroupe des équipes de l’Inserm, de CNRS, des Universités, des CHRU, de l’Institut Pasteur, de l’Inra, du CEA, etc. Des chercheurs et des praticiens de différentes disciplines – imagerie, biologie moléculaire, génétique, recherche clinique, psychologie, sciences cognitives, sciences sociales, etc. – collaborent pour tenter de comprendre les mécanismes de l'autisme, les relier à la clinique, esquisser de meilleures méthodes de détection et de prise en charge et comprendre comment la société pourrait mieux inclure ces personnes.

Comprendre
Pour mieux comprendre le développement très précoce des circuits cérébraux et leur lien avec le tableau clinique, la recherche s'articule autour de quatre axes:
*         la période pré et périnatale, où il s'agit d'étudier les interaction gènes-environnement au cours de la mise en place des réseaux cérébraux
*         l'enfance, avec sa trajectoire de développement et ses éventuelles régressions : il faut identifier les réseaux neuronaux concernés et faire le lien avec les manifestations cliniques. Cela suppose l'identification de nouveaux marqueurs et le développement d'outils diagnostiques.
*         l'adolescence : le devenir des troubles du développement durant cette période charnière de la maturation cérébrale est peu exploré. Or ils peuvent évoluer très favorablement... ou s'aggraver, allant parfois jusqu'à une transition vers la schizophrénie. A l'inverse, durant cette période, des troubles psychiques ou cognitifs préexistants peuvent "réveiller" un autisme passé inaperçu jusque-là.
*         les adultes sont les "grands oubliés" de la recherche. La biologie et les manifestations cliniques de l'autisme ne sont pas forcément les mêmes que chez les enfants. Il s'agit donc d'explorer tous les aspects de l'autisme adulte: tableau clinique, troubles associés, mécanismes de compensation, biologie, aspect sociologiques ...  

Détecter et prendre en charge

Etude de suivi du regard "eye tracking". Etude sur l'autisme au service Explorations fonctionnelles et neurophysiologie en pédopsychiatrie, équipe Autisme, unité Inserm 930 Imagerie et cerveau, Centre hospitalier universitaire Bretonneau, Tours. © Inserm/Patrice Latron
De nouveaux outils (analyse automatique de films, suivi du regard...) sont à l'étude pour détecter l'autisme à la maison, dans le cadre habituel de vie du bébé et non dans un environnement étranger (cabinet, hôpital). La linguistique est aussi mise à contribution pour mieux analyser les particularités formelles du langage dans les TSA.
Un champ de recherche nouveau s'ouvre également pour développer un corpus de connaissances sur l'éducation de ces enfants : comment les aider à acquérir des connaissances, à devenir réellement des apprentis à l'école. Il fait appel aussi bien à la psychologie du développement et de l'apprentissage qu'aux neurosciences cognitives, voire à l'imagerie cérébrale fonctionnelle.
Les sciences humaines et sociales (sociologie, économie, psychologie) sont aussi mises à contribution pour comprendre comment la société accueille – ou pas – ces personnes.

Traiter ?
Quelques molécules, en particulier des diurétiques, ont donné des résultats intéressants, mais très préliminaires, sur certains traits comportementaux. Il reste à mieux mesurer leur effet et à visualiser et comprendre les mécanismes de restauration du fonctionnement des circuits cérébraux. La voie menant à d'éventuelles aides médicamenteuses à la prise en charge (si elles existent un jour) reste très longue.

La stratégie nationale pour l'autisme (2018 -2022)
Présentée au public le 6 avril 2018, la stratégie nationale pour l'autisme prend la suite de trois plans nationaux successifs.
Dotée d'environ 350 millions d'euros, elle s'articule autour de quatre grandes ambitions:
*         inclure les personnes autistes dans la société
*         intervenir de manière adaptée et respectueuse de leurs choix et de ceux de leur famille
*         donner aux professionnels les moyens d'agir
*         placer la science au cœur de la politique publique en créant un réseau de recherche d'excellence et en assurant la diffusion des connaissances. Il s'agit également de favoriser les méthodes de prise en charge réellement évaluées.

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Comment détecte-t-on le danger ?

| 23 MARS 2018 - 11H16 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les êtres vivants sont capables d’intégrer et d’identifier les informations sensorielles pertinentes telles que les odeurs, les sons ou la lumière afin de réguler leurs réponses comportementales en présence d’un danger potentiel. C’est ce qu’on appelle la discrimination contextuelle. Des chercheurs de l’Inserm basés au Neurocentre Magendie de Bordeaux, viennent de découvrir quels sont les neurones impliqués dans ce phénomène et où ils se situent. Une bonne nouvelle pour les personnes souffrant de stress post traumatique chez qui cette discrimination contextuelle est déréglée. Ces travaux sont publiés dans la revue Neuron
Vivre des expériences traumatisantes comme une catastrophe naturelle, une attaque terroriste, ou un combat militaire, sont des événements qui peuvent mener au développement de troubles psychiatriques, comme l’état de stress post-traumatique (PTSD). Quand ces personnes se trouvent confrontées à un environnement semblable à celui dans lequel l’évènement traumatisant est arrivé, elles revivent avec la même intensité les stress du trauma original. Chez ces patients, les troubles anxieux sont associés à une généralisation contextuelle. Ils sont effectivement devenus incapables d’intégrer et d’identifier les informations sensorielles pertinentes issues de leurs cinq sens- captées dans l’environnement- afin de réguler les réponses comportementales. Les circuits neuronaux impliqués dans ce phénomène sont inconnus.

Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr. Cyril Herry vient d’identifier pour la première fois chez la souris une population de neurones impliqués dans la discrimination contextuelle. Ces neurones sont situés dans le cortex préfrontal médial.
Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé notamment des approches optogénétiques (voir encadré) qui permettent d’activer ou d’inhiber l’activité de populations de neurones afin de déterminer leur implication dans un comportement particulier. Afin d’évaluer les circuits neuronaux jouant un rôle dans la discrimination contextuelle, les chercheurs ont exposé des souris à un contexte composé de différents éléments sensoriels (lumière, odeur, son) dans lequel elles ont reçu un ou plusieurs chocs électriques légers afin de rendre ce contexte aversif.

Dans une deuxième étape, les souris étaient exposées au même contexte mais sans les éléments sensoriels pertinents (odeur, son, lumière) leur faisant croire à un contexte non aversif. Grâce à des enregistrements en temps réel de l’activité des neurones du cortex préfrontal médian et leur manipulation optogénétique, les chercheurs ont pu identifier une population de neurones spécifiquement activée pendant la discrimination contextuelle.

Ces travaux démontrent que l’activité neuronale dans cette zone particulière du cerveau, qu’est le cortex préfrontal médian, est un élément clé de la discrimination contextuelle. Les chercheurs ont en outre démontré que ce groupe de neurones projette spécifiquement sur le tronc cérébral, une zone du cerveau directement impliquée dans la régulation motrice des comportements émotionnels.

” Ces travaux qui améliorent notre compréhension de l’activité neuronale menant à la discrimination contextuelle pourrait contribuer au développement de traitements et de thérapies pour les personnes souffrant de troubles anxieux” estime le Dr. Cyril Herry, directeur de recherche à l’Inserm et investigateur de ce travail.”

L’optogénétique consiste à introduire dans les neurones des protéines photosensibles naturelles, comme la channelrhodopsine, extraite d’une algue qui est une protéine sensible à la lumière bleue ou l’archaerhodopsine sensible à la lumière verte ou jaune. Lorsque la lumière bleue est introduite dans le cerveau de la souris par une fibre optique, l’activation de la channelrhodopsine génère un courant dépolarisant : cela revient à activer les neurones. En revanche, si l’archaerhodopsine est activée par une lumière verte ou jaune, cela génère un courant hyperpolarisant et les neurones sont inhibés. Ces protéines photosensibles exprimées au niveau de la membrane neuronale sont donc capables d’activer ou d’inhiber l’influx nerveux à volonté. Cela permet aux chercheurs d’identifier des réseaux neuronaux impliqués dans une tâche particulière et d’en définir le rôle causal.

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Exposition prénatale aux perturbateurs endocriniens et troubles du comportement des enfants

COMMUNIQUÉ | 29 SEPT. 2017 - 10H22 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
SANTÉ PUBLIQUE


Une étude épidémiologique menée par l’Inserm[1] sur les familles de la cohorte EDEN (500 garçons nés entre 2003 et 2006 et leurs mères) montre que l’exposition pendant la grossesse à certains phénols et phtalates est associée à des troubles du comportement des garçons entre 3 et 5 ans. Les composés les plus préoccupants à cet égard sont le bisphénol A, le triclosan et le di-n-butyl phtalate, ou DBP. Les résultats viennent d’être publiés dans la revue Environmental Health Perspectives.

Le bisphénol A a été interdit de tous les contenants alimentaires en France en janvier 2015, une date ultérieure à la réalisation de cette étude. Le triclosan est un agent antibactérien retrouvé dans certains dentifrices et savons ; le DBP est utilisé comme plastifiant dans les plastiques de type PVC, certaines colles, vernis à ongles et laques pour les cheveux. Triclosan et DBP sont réglementés selon la logique d’une valeur limite dans certaines familles de produits, tout en étant interdits dans d’autres (le DBP est par exemple interdit d’usage dans les cosmétiques et le triclosan dans les habits dans l’UE). Des études toxicologiques in vitro et chez l’animal ont mis en évidence que ces composés étaient des perturbateurs endocriniens et pouvaient interagir avec des systèmes hormonaux impliqués dans le développement normal du système nerveux central. Les mécanismes précis qui pourraient expliquer un effet des perturbateurs endocriniens sur le neurodéveloppement et le comportement pourraient passer par une altération du fonctionnement des hormones thyroïdiennes, des hormones stéroïdiennes, comme l’œstrogène, ou d’autres hormones, comme l’ocytocine ou la vasopressine, des hormones sécrétées par l’hypothalamus.

Face à ces premières conclusions chez l’animal, les chercheurs ont souhaité étudier l’association entre les expositions aux perturbateurs endocriniens pendant la grossesse et le comportement ultérieur des enfants.
L’étude a porté sur 529 petits garçons de la cohorte mère-enfant EDEN, mise en place par l’Inserm. Les femmes enceintes participant à cette cohorte ont été recrutées entre 2003 et 2006 dans les CHU de Nancy et Poitiers. Aux troisième et cinquième anniversaires de l’enfant, ces mamans ont rempli un questionnaire standardisé évaluant certains aspects du comportement de leur enfant tel que l’hyperactivité, les troubles émotionnels et les troubles relationnels. Ce questionnaire standardisé, utilisé depuis une vingtaine d’années, intitulé « Questionnaire des forces et difficultés » de l’enfant, permet d’établir un score dans différentes dimensions du comportement tels que les symptômes émotionnels, les problèmes de relation avec les pairs, les problèmes de conduite, d’hyperactivité et d’inattention. Un échantillon d’urine prélevé durant la grossesse a permis le dosage de biomarqueurs caractéristique de l’exposition aux phénols et aux phtalates dans le Laboratoire de Santé Environnementale des CDC d’Atlanta, qui est en charge des campagnes de biosurveillance américaines.
De 70 à 100% des femmes de la cohorte Eden, recrutées durant leur grossesse entre 2003 et 2006, étaient alors exposées à des niveaux détectables de différentes substances. Les niveaux urinaires étaient de l’ordre de 1 à 3 µg par litre pour le bisphénol A, de 10 à 100 µg par litre pour le triclosan, et de 50 à 200 pour le méthylparabène. Les résultats suggèrent que l’exposition maternelle à certains phénols et phtalates est associée à des troubles du comportement des petits garçons.
L’exposition au bisphénol A était associé à une augmentation des troubles relationnels à 3 ans et des comportements de type hyperactif à 5 ans. Les chercheurs notent que ce travail confirme ainsi que les effets du bisphénol A sur le comportement observés chez l’animal de laboratoire se retrouvent chez l’humain à des expositions faibles, probablement inférieures à celles préconisées par l’autorité européenne de sécurité alimentaire, l’EFSA.

Le métabolite du DBP était lui associé à davantage de troubles émotionnels et relationnels, incluant les comportements de repli, à 3 ans, mais pas à 5 pour les troubles émotionnels. Des associations entre ces composés et le comportement avaient déjà été mis en évidence dans des études précédentes chez de jeunes garçons et chez l’animal. Ainsi, dans une étude réalisée à partir de femmes et d’enfants new-yorkais, une augmentation des comportements de repli chez les enfants de 3 ans avec des niveaux croissants du métabolite du DBP avaient été rapportés en 2012.

Les résultats de cette étude ont aussi montré une association entre le triclosan et une augmentation des troubles émotionnels à 3 et 5 ans. Il s’agit de la première étude évaluant les effets de ce composé sur le comportement, pour lequel l’équipe d’épidémiologie environnementale de Grenoble avait déjà mis en évidence une diminution du périmètre crânien à la naissance, dans cette même population. Au niveau moléculaire, le triclosan est capable d’interagir avec l’axe thyroïdien qui, pendant la grossesse, est impliqué dans le développement du cerveau du fœtus.
L’effectif de l’étude, qui est une des plus vaste sur la question, ne permettait pas d’étudier directement la survenue de pathologies du comportement comme les troubles du spectre autistique, ce qui impliquerait de suivre des dizaines de milliers d’enfants.

Les équipes de recherche vont désormais s’attacher à répliquer ces résultats au sein de la cohorte mère-enfant SEPAGES en cours dans la région Grenobloise, coordonnée par l’Inserm et soutenue par l’European Research Council. Dans cette dernière, de nombreux échantillons d’urine par participant sont recueillis durant la grossesse et les premières années de vie de l’enfant. Cette approche permettra de limiter les erreurs de mesure de l’exposition et d’identifier de potentielles périodes de sensibilité aux phénols et phtalates sur différents événements de santé tels que la croissance, le comportement ou la santé respiratoire. Cela permettra aussi d’étudier l’effet éventuel de ces substances chez les petites filles, qui n’avaient pu être considérées ici. Il est possible que leur sensibilité aux perturbateurs endocriniens diffère de celle des garçons.

[1] Un consortium de recherche associant des équipes de recherche Inserm, les CHU de Nancy et Poitiers, le Center for Disease Controls and Prevention (CDC, Atlanta, USA), et coordonné par l’équipe d’épidémiologie environnementale de l’Institut pour l’Avancée des Biosciences (Inserm/CNRS/Université Grenoble Alpes).

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Alzheimer (maladie d’)

Sous titre
Une maladie neurodégénérative complexe mais de mieux en mieux comprise

La maladie d’Alzheimer résulte d’une lente dégénérescence des neurones, débutant au niveau de l’hippocampe (une structure cérébrale essentielle pour la mémoire) puis s’étendant au reste du cerveau. Elle est caractérisée par des troubles de la mémoire récente, des fonctions exécutives
fonctions exécutives
Ensemble de processus cognitifs (raisonnement, planification,  résolution de problèmes…) qui nous permettent de nous adapter au contexte, aux situations nouvelles.
et de l’orientation dans le temps et l’espace. Le malade perd progressivement ses facultés cognitives et son autonomie.
On ne sait pas encore guérir cette maladie, mais notre connaissance de ses facteurs de risque et de ses mécanismes évolue de façon spectaculaire depuis quelques années.
       

    Dossier réalisé en collaboration avec David Blum (directeur de recherche Inserm, équipe Alzheimer et tauopathies, Centre de recherche Jean Pierre Aubert, unité 1172 Inserm/Université de Lille), Luc Buée (directeur du Centre de recherches Jean-Pierre Aubert) et  Florence Pasquier (PU-PH en neurologie, responsable CMRR et directrice du Centre d’excellence maladies neurodégénératives de Lille LiCEND)
Comprendre la maladie d’Alzheimer
Rare avant 65 ans, la maladie d’Alzheimer se manifeste d’abord par des pertes de mémoires, suivies au cours des années par des troubles cognitifs plus généraux et handicapants.
Parmi les cas survenant chez les moins de 65 ans, 10% concernent des personnes atteintes de formes familiales héréditaires rares de la maladie. Après cet âge, la fréquence de la maladie s’élève à 2 à 4% de la population générale. Elle augmente rapidement pour atteindre 15% de la population à 80 ans. Ainsi, environ 900 000 personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer aujourd'hui en France. Elles devraient être 1,3 million en 2020, compte tenu de l’augmentation de l’espérance de vie.
Les femmes âgées semblent plus exposées puisque, sur 25 malades, 10 sont des hommes et 15 des femmes, mais cette différence pourrait être liée aux écarts d’espérance de vie.



De la perte de mémoire à la dépendance
*         Le trouble de la mémoire est le plus fréquent et le plus perceptible des symptômes associés à la maladie d'Alzheimer.
*         Des troubles des fonctions exécutives (programmation, séquence de réalisation d’un but… ) sont également très évocateurs : par exemple ne plus savoir comment se servir de son téléphone ou comment préparer une recette jusque-là bien connue.
*         Les problèmes d’orientation dans le temps et dans l’espace sont également révélateurs : les personnes qui développent la maladie se perdent sur un trajet habituel ou ne savent plus se situer dans le temps.
*         Plus rarement, des troubles du langage ou de la vision élaborée (lecture, repérage des objets…) peuvent s'observer au début de la maladie.
 
L’extension de la maladie se traduit par des troubles progressifs du langage oral (aphasie) et écrit (dysorthographie), du mouvement (apraxie), du comportement et de l’humeur (anxiété, dépression irritabilité) et du sommeil (insomnie).
Il faut cependant souligner que cette progression n’est ni unique, ni forcément catastrophique : tous les patients ne présentent pas le même tableau clinique, ne vivent pas la même évolution, ni ne souffrent du même handicap. On peut bien souvent longtemps continuer à avoir une vie sociale, intellectuelle et affective avec la maladie d’Alzheimer...
Trous de mémoire : consultez !
Tout un chacun a parfois des trous de mémoire. Toutefois, lorsque des oublis inhabituels préoccupent une personne (ou son entourage) et la gênent dans sa vie quotidienne au point de ressentir le besoin d’en parler à un médecin (généraliste, neurologue, gériatre ou psychiatre), la plainte doit être prise très au sérieux et faire l’objet d’une évaluation précise. La France a créé un réseau de "centres mémoire" hautement spécialisés dans le diagnostic de ces affections, comptant plus de 400 sites de consultation répartis sur le territoire.

Un mécanisme identifié, mais…
Examiné après leur décès, le cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer porte deux types de lésions : les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Chacune de ces lésions est associée à une protéine : le peptide ß-amyloïde pour les dépôts amyloïdes, et la protéine tau phosphorylée pour les dégénérescences neurofibrillaires.
La protéine ß-amyloïde, naturellement présente dans le cerveau, s’accumule au cours des années sous l’influence de différents facteurs génétiques et environnementaux. Elle finit par former des dépôts amyloïdes, aussi appelées "plaques séniles". Selon l’hypothèse de la "cascade amyloïde", l’accumulation de ce peptide
peptide
Enchaînement d’acides aminés. L’assemblage de plusieurs peptides forme une protéine.
amyloïde induit une toxicité pour les cellules nerveuses, se traduisant par l’augmentation de la phosphorylation d’une protéine de structure des neurones, la protéine tau. La phosphorylation
phosphorylation
Composé d’une tête hydrophile et de deux queues hydrophobes, c’est un constituant essentiel des membranes cellulaires.
de la protéine tau entraîne à son tour une désorganisation de la structure des neurones et une dégénérescence dite "neurofibrillaire". A terme, cette dernière mène à la mort des cellules nerveuses. Très lent, ce processus prend plusieurs dizaines d’années à s’établir avant que des symptômes de la maladie n’apparaissent.
Formulée au début des années 1990, l’hypothèse de la cascade amyloïde reste valide mais elle s'est peu à peu étoffée et complexifiée avec les résultats de la recherche. Par exemple, on considère aujourd’hui qu’une fois enclenchée, la dégénérescence neurofibrillaire (ou "maladie tau") se propage à l’ensemble du cerveau indépendamment du peptide amyloïde. De même, on sait maintenant qu'il existe aussi dans le cerveau une réaction inflammatoire, semblant intervenir assez tôt dans le processus.
Plongez au cœur d'Alzheimer en BD !
Pour en savoir plus sur les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le développement de la maladie d'Alzheimer, découvrez notre bande dessinée Plongée au cœur d'Alzheimer    

Âge, génétique et environnement, le cocktail des facteurs de risque
Le principal facteur de risque de maladie d’Alzheimer est l’âge : l’incidence de la maladie augmente après 65 ans et explose après 80 ans.
L’environnement joue également un rôle important. Des facteurs de risque cardiovasculaires (diabète, hypertension, hyperlipidémie) non pris en charge à l’âge moyen de la vie sont par exemple associés à une survenue plus fréquente de la maladie, sans que l’on sache encore par quels mécanismes. La sédentarité est un autre facteur de risque, ainsi que les microtraumatismes crâniens constatés chez certains sportifs (comme les joueurs de de rugby ou les boxeurs) ou encore des anesthésies répétées.
À l’inverse, le fait d’avoir fait des études et d’avoir eu une activité professionnelle stimulante ainsi qu’une vie sociale active, semble retarder l’apparition des premiers symptômes et leur sévérité. Dans ces conditions, le cerveau bénéficierait d’une "réserve cognitive" qui permet de compenser, au moins pour un temps, la fonction des neurones perdus. Cet effet serait lié à la plasticité cérébrale, un phénomène qui traduit l’adaptabilité permanente de notre cerveau.
La susceptibilité individuelle à la maladie possède aussi une composante génétique, puisque le risque de développer la maladie est en moyenne multiplié par 1,5 si un parent du premier degré est touché, et par 2 si au moins deux le sont. Des études examinant l’ensemble du génome (dites "pangénomiques") ont mis en évidence certains gènes associés à un risque de survenue de la maladie. C’est notamment le cas du gène de l’apolipoprotéine E (APOE). Etre porteur d’une forme particulière de ce gène, l'allèle "epsilon 2", va réduire le risque de plus de la moitié. En revanche, la présence d’un allèle "epsilon 4" le multiplie par 3 ou 4, et les porteurs de deux copies de cet allèle (porteurs homozygotes) voient leur risque multiplié par 15. De nombreux allèles d’autres gènes modulent également le risque de développer la maladie et une combinaison d’allèles défavorables peut majorer le risque de développer la maladie.

Le cas particulier des formes héréditaires
Les formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer représentent 1,5% à 2% des cas. Elles se déclarent presque toujours avant 65 ans, souvent autour de 45 ans. Dans la moitié de ces cas, des mutations rares à l’origine de la maladie ont pu être identifiées. Elles sont retrouvées au niveau de trois gènes : l’un code pour une protéine précurseur du peptide amyloïde (APP pour Amyloid Protein Precursor) et les deux autres pour les protéines préséniline 1 et préséniline 2, qui interviennent dans le métabolisme de l’APP. Hériter de mutations affectant un de ces gènes entraîne systématiquement l’apparition de la maladie (transmission autosomique dominante).

Prendre en charge, à temps
La maladie d’Alzheimer ne se guérit pas, mais une prise en charge adaptée peut ralentir sa progression et améliorer la vie du patient et de son entourage. Encore faut-il agir à temps…
D’abord détecter !
Une plainte sur des oublis répétés interférant avec la vie quotidienne doit alerter et être formalisée auprès d’un médecin : il est en effet essentiel de réaliser un diagnostic le plus tôt possible. Celui-ci repose tout d’abord sur l’histoire des troubles, puis sur des tests des fonctions cognitives. Ils permettent d’évaluer la nature et la sévérité des atteintes (perte de mémoire, orientation spatio-temporelle, fonctions d’exécution…) et la recherche de troubles du comportement et de l’humeur.
L’imagerie cérébrale contribue également au diagnostic, y compris à un stade précoce. L’IRM permet exclure d’autres causes et peut révéler des anomalies cérébrales associées à la maladie : une réduction du volume du cerveau, notamment des régions postérieures, et une atrophie de l’hippocampe constituent des arguments en faveur du diagnostic de maladie d'Alzheimer. L'utilisation de la TEP
TEP
Méthode d’imagerie médicale qui permet de mesurer en 3 dimensions l’activité métabolique d’un organe.
donne accès à d'autres régions cérébrales comme le carrefour temporo-pariéto-occipital et le précunéus.
Afin de renforcer le diagnostic, des marqueurs biologiques peuvent aider à confirmer l’origine des symptômes. Il est aujourd’hui possible de mesurer trois marqueurs de la maladie dans le liquide cérébrospinal (LCS), accessible grâce à une ponction lombaire : la protéine bêta amyloïde, la protéine tau et la protéine tau phosphorylée.
Ces examens permettre parfois d'évoquer le diagnostic d’autres pathologies dégénératives (dégénérescences frontotemporales, maladies à corps de Lewy …) ou vasculaires pouvant mimer la maladie d’Alzheimer.


Une signature pour Alzheimer

La prise en charge
Multidimensionnelle, la prise en charge de la maladie d’Alzheimer combine hygiène de vie, activités, traitement médicamenteux et dispositions médico-sociales, de l’accueil ponctuel de jour à l’hébergement permanent en institution. Pour les patients, mais aussi pour aider et soulager les aidants… Dans tous les cas, le mot clé de la prise en charge est "personnalisation" : au-delà du fait que chaque patient est unique par nature, tous ne présentent pas tous les mêmes symptômes, ni la même évolution de leur maladie.
Il est essentiel que le patient continue ses activités habituelles - cognitives et/ou physiques - et maintienne autant que possible une vie sociale. L’équilibre de l’alimentation est tout aussi important. Certains centres prônent une démarche plus active consistant à "stimuler" le patient en lui proposant des activités. Toutefois, lui proposer, voire lui imposer une activité qui ne l’a jamais intéressé avant sa maladie, ou qui le met en échec, ne peut qu’augmenter son stress. L’attention à la personnalité et au vécu du malade est donc essentielle.

Côté médicaments, quatre spécialités sont couramment prescrites. Trois d’entre elles - le donépézil (Aricept), la rivastigmine (Exelon) et la galantamine (Reminyl) - visent à augmenter la disponibilité cérébrale d’acétylcholine, un neurotransmetteur
neurotransmetteur
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
qui facilite la communication entre les neurones, laquelle est amoindrie par la maladie. Ces médicaments bloquent l’action de l’acétylcholine estérase, l’enzyme qui dégrade le neurotransmetteur. La mémantine (Ebixa), pour sa part, va bloquer un récepteur au glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
, une molécule qui endommage les neurones. Ce dernier traitement agit plutôt sur la composante "tau" de la maladie.
Ces médicaments souffrent d’un handicap à l’origine de leur récent déremboursement (lequel fait encore débat) : leur bénéfice n’est pas flagrant pour le patient et son entourage. En effet, ils n’améliorent pas l’état du malade : en général, ils ralentissent sa dégradation ou, au mieux, ils le stabilisent. Face à cela, certains effets secondaires désagréables, et le simple fait de prescrire une pilule supplémentaire à des personnes âgées souvent déjà sous traitement pour d’autres pathologies, peuvent faire reculer les proches et certains soignants. Des études à grande échelle prouvent pourtant sans conteste que l’arrêt de ces traitements diminue la durée de vie autonome des patients : se dégradant plus vite, ils entrent plus tôt en institution. Autrement dit, ces médicaments apportent un bénéfice social et individuel bien réel même si difficile à percevoir immédiatement pour l’entourage du malade. Même s'ils ne sont plus remboursés, ces médicaments restent abordables.
En revanche, il convient d’éviter les préparations pseudo-pharmaceutiques "purifiées" (caféine, curcuma ou autres extraits de plantes miracle), qui comportent un réel risque de contamination par des allergènes. Une alimentation équilibrée suffit à apporter à l’organisme du patient tous les micronutriments et antioxydants
antioxydants
Molécule qui capte les radicaux libres, des composés toxiques issus de la « respiration » des cellules.
dont il a besoin.

Les enjeux de la recherche
Comprendre les mécanismes
Les études génétiques révèlent sans cesse de nouveaux allèles, facteurs de risque de la maladie. Mais leurs effets individuels restent faible. Toutefois, en permettant de combiner "virtuellement" les effets de ces différents allèles, la bioinformatique devrait dans un futur proche aider à identifier les grandes voies biologiques impliquées dans la maladie d'Alzheimer. De telles approches font déjà apparaître le rôle de mécanismes insoupçonnés jusqu'ici, comme l’inflammation ou l’immunité.
De multiples hypothèses surgissent quant à l’origine de la maladie (traumatismes, rôle du sommeil, propagation de type prion...). Mais aucune piste n’a fourni d’indice mesurable pour l’instant, signe qu’il existe peut-être plusieurs causes aux troubles que l’on regroupe sous le terme de maladie d’Alzheimer…

Détecter
De nouveaux examens d’imagerie cérébrale ont récemment émergé. Utilisant la tomographie par émission de positons (TEP), ils permettent de "voir" les plaques amyloïdes
plaques amyloïdes
Agrégation extracellulaire pathologique de peptides ß-amyloïdes.
et les dégénérescences neurofibrillaires dans le cerveau d’une personne vivante (et non après sa mort par examen anatomopathologique). Pour cela, il a fallu développer des radiotraceurs injectables se liant spécifiquement au peptide bêta amyloïde puis, plus récemment, à la protéine tau. Ils rendent d’indéniables services en recherche, par exemple pour tester l’effet de candidats médicaments. Mais en l’absence de traitement validé, leur utilisation clinique ne présente pour l'instant que peu d’intérêt.

Développer un traitement
La piste la plus explorée actuellement pour développer un traitement contre la maladie d'Alzheimer est l’immunothérapie
immunothérapie
Traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).
. Elle a d'abord était développée pour éliminer le peptide bêta amyloïde. Cette stratégie consiste à injecter des anticorps dirigés contre le peptide (immunothérapie passive) ou à vacciner le patient contre le peptide bêta amyloïde (immunothérapie active). Les résultats des premiers essais cliniques se sont révélés décevants : la plaque amyloïde régresse, certes, mais parfois au prix d’effets secondaires importants. De plus, les symptômes cliniques demeurent, et la dégénérescence neurofibrillaire continue sa progression. Cependant, d’autres anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
anti-amyloïde plus performants sont actuellement en cours de test. En outre, puisque la suppression des plaques amyloïdes ne suffit pas à elle seule à stopper la progression de la maladie, de très nombreux essais d'immunothérapie ciblent aujourd’hui la protéine tau.
D'autres approches sont également développée, comme l’utilisation de plusieurs petites molécules thérapeutiques plus classiques, tels des dérivés du bleu de méthylène (qui désagrègent les filaments de tau) ou les inhibiteurs de secrétases (qui empêchent la formation du peptide bêta amyloïde).
En résumé : une multitude d’essais cliniques, peu de résultats nets aujourd'hui. Il reste néanmoins essentiel que des patients continuent à participer à ces études, ce qui n’interrompt pas leur traitement habituel.
La recherche s’oriente est vers un traitement très précoce, avant les symptômes de la maladie pour éviter qu’elle ne se déclare, les lésions précédant de plusieurs années les symptômes.
Le Plan maladies neurodégénératives (2014-2019)
Le quatrième plan national dédié à Alzheimer et aux maladies apparentées, mais aussi aux autres pathologies dégénératives notamment motrices, comporte 4 axes stratégiques :
*         soigner et accompagner sur l’ensemble du territoire
*         favoriser l’adaptation de la société aux enjeux des MND
*         développer et coordonner la recherche
*         rendre effective la démocratie sanitaire

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