Les oméga-3 indispensables pour le cerveau dès l’adolescence

COMMUNIQUÉ | 23 JUIN 2017 - 11H42 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Les oméga-3 sont des acides gras indispensables pour le cerveau. Des carences en apport peuvent entraîner des comportements dépressifs. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Inserm et de l’Inra au sein de l’Unité 901 « Institut de neurobiologie de la Méditerranée » (Inserm/ Université d’Aix-Marseille) et de l’UMR 1256 « Nutrition et Neurobiologie Intégrée » (Inra/ Université de Bordeaux)  met en évidence les mécanismes à la base des pathologies développée chez des souris adultes ayant un régime faible en oméga-3 depuis l’adolescence. Des thérapies ont également pu être mises au point. Les résultats sont parus dans The Journal of Neuroscience.

La croissance rapide des sociétés occidentales a été associée à des changements conséquents de régimes alimentaires. L’alimentation est appauvrie en acides gras essentiels de type oméga-3, que l’on trouve en grande quantité dans les poissons gras comme le saumon, les graines de chia, la noix ou encore le soja. Ce type de régime alimentaire est un facteur de risque des troubles de la santé mentale comme la dépression ou le stress. Il est donc nécessaire de mieux appréhender les mécanismes qui lient une alimentation déséquilibrée aux troubles mentaux.

Une équipe marseillaise de l’Inserm basée à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée, en collaboration avec une équipe bordelaise de l’Inra, a développé un modèle murin de carence en oméga-3 depuis l’adolescence jusqu’à l’âge adulte. Les chercheurs ont ainsi remarqué que débuter ce régime faible en oméga-3 dès l’adolescence diminue les taux d’acides gras dans le cortex préfrontal (impliqué dans les fonctions cognitives complexes comme la prise de décision, le contrôle exécutif, le raisonnement) et aussi au niveau du noyau accumbens (impliqué dans la régulation de la récompense et des émotions), se traduisant à l’âge adulte, par des comportements de type anxieux et une diminution des fonctions cognitives.

Les chercheurs se sont par la suite intéressés aux mécanismes qui sous-tendent ces résultats et ont découvert que deux formes élémentaires d’apprentissage neuronal (au niveau des synapses, les zones de communications entre neurones) sont altérées dans le cortex préfrontal et le noyau accumbens des souris déficientes en oméga-3.
Dans le but de développer des solutions thérapeutiques innovantes, les scientifiques ont démontré que deux méthodes étaient efficaces pour restaurer totalement les fonctions cérébrales des souris adultes déficientes en oméga-3 et leurs comportements émotionnel et cognitif. « Pour cela il nous a suffi d’amplifier la capacité du récepteur (mGlu5) du glutamate (neurotransmetteur le plus important du système nerveux central) au niveau des neurones afin de rétablir les échanges, ou d’inhiber la dégradation du principal cannabinoïde naturellement sécrété par le cerveau et qui contrôlent la mémoire synaptique. » expliquent les chercheurs à la tête de l’étude, Olivier Manzoni et Sophie Layé.

Ces résultats indiquent que la nutrition est un facteur environnemental clé qui influence les fonctions cérébrales et le comportement jusqu’à l’âge adulte, bien après la fin de la période périnatale. Ces travaux ont permis l’identification de facteurs de risque nutritionnels dans les maladies neuropsychiatriques et indiquent des voies thérapeutiques nouvelles aux troubles comportementaux associés à la carence en oméga-3.

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Programmer des comportements cellulaires complexes devient possible

SCIENCE 09.04.2019

La programmation de populations de cellules vivantes permettrait d’effectuer des tâches complexes dans de nombreux domaines de santé : diagnostic, thérapies ou encore ingénierie de tissus et de matériaux. A Montpellier, des chercheurs du Centre de biochimie structurale (CBS) viennent de développer un nouveau type de circuits génétiques qui permet justement de programmer des opérations complexes à l’échelle d’un groupe de bactéries.

Contrôler l’action de cellules à des fins diagnostiques ou thérapeutiques est déjà une réalité. Les scientifiques savent par exemple modifier des lymphocytes T d’un patient pour les "dresser" contre sa tumeur. Mais ce travail est hautement spécifique, applicable à un type de cellules et pour une indication particulière. Une équipe Inserm propose aujourd'hui d’aller beaucoup plus loin dans la biologie synthétique, grâce à un nouveau système de circuits génétiques contrôlables de l’extérieur et permettant de générer des fonctions complexes. Ce système automatisé est à priori utilisable pour tous types d’applications. Un peu à l’image d’un logiciel informatique qui permet d’effectuer des tâches variées selon les souhaits des utilisateurs.
Concrètement, le laboratoire de Biologie synthétique, codirigé par de Jérôme Bonnet au Centre de biochimie structurale de Montpellier*, incorpore dans des bactéries de l’ADN synthétique permettant de reprogrammer leur comportement. Cet ADN porte des séquences indépendantes, sensibles à des signaux extérieurs différents, qui contrôlent l’expression d’enzymes pouvant eux-mêmes activer ou au contraire inhiber certains gènes. Ces séquences sont organisées de façon logique afin d’obtenir des réponses variées en fonction de la combinaison des signaux extérieurs utilisée. "Nous nous sommes inspirés des systèmes électroniques, qui grâce à une combinaison de signaux binaires - 0 et 1 - permettent d’aboutir à des fonctions variées, explique Jérôme Bonnet. En outre, pour démultiplier les possibilités, nous ne demandons pas à une seule cellule d’effectuer un programme complexe : nous divisons le travail entre plusieurs souches bactériennes, chacune effectuant une partie du programme. Nous exploitons ainsi la puissance des bactéries à trava

14 populations de bactéries et 65 000 programmes possibles
Pour prouver que cette approche fonctionne, le laboratoire a construit 14 bactéries différentes, chacune capable d'exécuter un "sous-programme" spécifique, dont il est possible de suivre l'exécution grâce à l’utilisation de gènes témoins produisant des protéines fluorescentes. En associant ces souches selon différentes combinaisons, ce sont plus de 65 000 possibilités d’activation ou d’inhibition de gènes qui peuvent être obtenues selon les signaux extérieurs appliqués (à ce stade, les signaux utilisés sont l'administration d'antibiotiques et de sucres).
Une autre caractéristique importante de ce travail est qu'il autorise l’automatisation de ce système pour obtenir la fonction souhaitée. Il repose en effet sur un algorithme qui génère les séquences d’ADN du circuit génétique selon les désidératas du chercheur. "Jusqu'à présent, la plupart des circuits biologiques étaient conçus sur mesure, ce qui rendait leur élaboration lente et réservée à un petit nombre d’initiés. A l’inverse, nos circuits génétiques multicellulaires peuvent être générés de manière automatisée, en fonction des besoins des utilisateurs à partir de l'outil CALIN, disponible en ligne. Notre but est vraiment de démocratiser la bioprogrammation", explique Sarah Guiziou, l’auteure principale de ce travail. "Nous avons créé un système logique garantissant une réponse prévisible. Maintenant les chercheurs peuvent l’utiliser pour des applications particulières".

Le laboratoire montpelliérain entend utiliser ce système pour développer des bactéries à visée thérapeutique. "Le microbiote a un rôle essentiel pour la santé, ajoute la chercheuse. Nous pourrions modifier des bactéries de la flore intestinale pour leur permettre de détecter des marqueurs et activer des processus thérapeutiques afin de lutter par exemple, contre les maladies métaboliques. Autre exemple, des bactéries se logent dans des tumeurs immunodéprimées et y sont à l’abri du système immunitaire. Il serait intéressant de les programmer pour détruire les cellules cancéreuses".

Note :
*unité 1054 Inserm/CNRS/Université de Montpellier, Centre de biochimie structurale, Montpellier
Source : S Guiziou et coll, Hierarchical composition of reliable recombinase logic devices. Nature Communications, édition en ligne du 28 janvier 2019, https://doi.org/10.1038/s41467-019-08391-y

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Anne Eichmann : apprendre à manipuler la barrière endothéliale pour soigner

Dans notre corps, un réseau des cellules endothéliales

cellules endothéliales
Cellules qui tapissent la face interne des vaisseaux sanguins.

sépare les liquides circulants, c’est-à-dire le sang et la lymphe, du milieu intérieur des tissus et organes. Cependant, le fonctionnement de cette barrière endothéliale diffère d’un organe à l’autre. Un pied aux Etats-Unis, l’autre en France, Anne Eichmann est passionnée par cette versatilité. Elle vient d’obtenir un financement du Conseil européen de la recherche (ERC Advanced Grant) afin d’en identifier les régulateurs clés : ces derniers constitueront autant de cibles thérapeutiques potentielles pour traiter différentes pathologies.


Comment avez-vous commencé à travailler sur les cellules endothéliales ?
J’avais engagé des études vétérinaires à Berlin, mais j’ai décidé de bifurquer vers la biologie humaine. Pour cela, j’ai commencé un nouveau cursus en Israël, à l’Institut Weizmann. J'y ai découvert le travail en laboratoire et ma vocation pour la recherche s’est éveillée. J’ai ensuite rejoint la France pour préparer ma thèse de doctorat à l'Institut d’embryologie du Collège de France, dirigée par mon mentor Nicole Le Douarin. J'y suis finalement restée plus de 10 ans ! C’est au Collège de France que j’ai dirigé ma première équipe et que j'ai commencé à travailler sur les cellules endothéliales qui sont aujourd’hui au cœur de mon travail. La biologie vasculaire est un domaine fascinant. Le tissu endothélial est très étendu à l’échelle de l’organisme : sa surface chez un humain adulte peut couvrir celle d’un terrain de tennis ! Par ailleurs, les cellules endothéliales jouent un rôle central dans les échanges de gaz, de médiateurs immunitaires ou de nutriments
nutriments
Substance alimentaire qui n’a pas besoin de subir de transformations digestives pour être assimilée par l’organisme.
entre le sang ou la lymphe et les organes.

Il existerait plus de 80 maladies touchant les cellules endothéliales. D'où vient cette diversité ?

Les cellules endothéliales forment une barrière entre l'intérieur des vaisseaux sanguins ou lymphatiques, et les tissus qu’ils traversent. Or, si la constitution du tissu endothélial est globalement identique où qu’il se situe dans l’organisme, son fonctionnement peut être très disparate, variant d’une très grande porosité à une très grande étanchéité. Devant cette diversité, on comprend que l’étiologie des dysfonctionnements le touchant soit également diversifiée : il peut s’agir d’infections bactériennes ou virales, d’allergies (respiratoires notamment), de maladies inflammatoires (psoriasis, maladie de Crohn…), de maladies neurodégénératives ou de cancers. L’enjeu est vaste car, malgré l’importance de ce tissu dans l’organisme, son fonctionnement est encore mal connu. J’ambitionne de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et facteurs moléculaires permettant au tissu endothélial d’adopter une telle diversité de comportement. Je souhaite aussi identifier les mécanismes physiopathologiques associés, avec l’objectif de définir de nouvelles approches thérapeutiques à plus long terme.


Quelles pistes de recherche allez-vous développer dans le cadre du financement ERC que vous avez obtenu ?
Nos précédents travaux ont notamment révélé le rôle d'un facteur de croissance
facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
, le VEGF-A, dans la néo-vascularisation et l’imperméabilité des vaisseaux lymphatiques de l’intestin. L’action du VEGF-A sur les vaisseaux lymphatiques intestinaux jouerait ainsi un rôle non négligeable dans l’obésité. Plus récemment, nous avons réussi à modifier l’étanchéité naturelle de la barrière hémato-encéphalique
barrière hémato-encéphalique
Barrière physiologique entre la circulation sanguine et le système nerveux central.
(BHE), en modifiant l’expression de gènes codant pour des protéines transmembranaires endothéliales contribuant aux jonctions intercellulaires serrées (tight-junctions). Cette découverte nous permet d’envisager de cibler ces protéines avec des anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
monoclonaux spécifiques, afin de bloquer leur fonctionnement et de permettre le passage transitoire de médicaments vers le tissu du système nerveux central
système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.

. Enfin, nous avons décrit certains mécanismes impliqués dans la porosité des vaisseaux lymphatiques et l’œdème chronique.
Avec le projet Breaking Barriers financé par l'ERC, nous voulons acquérir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la coordination de la fonction barrière de l’endothélium et trouver comment les manipuler à des fins thérapeutiques. Ces travaux seront conduits à travers les deux exemples extrêmes de la BHE et des vaisseaux lymphatiques, dans lesquels les jonctions entre cellules endothéliales sont très serrées ou très ouvertes. Le financement de l'ERC, d’un total de 2,5 millions d’euros sur 5 ans, va nous permettre de mener une recherche conceptuellement ambitieuse avec des approches de haute technologie. Il nous permet d’être encore plus compétitifs et capables de découvertes à potentiel translationnel et thérapeutique.

Anne Eichmann est responsable de l'équipe Vascular development and disease, au Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC - unité 970 Inserm/Université Paris Descartes), Paris.

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L’ESSENTIEL SUR…
Le système immunitaire

Publié le 28 août 2015

Le système immunitaire permet de préserver l’organisme de dysfonctionnements internes et d’agressions externes. L’organisme est un ensemble complexe de 3 milliards de cellules et 10 milliards de bactéries, qui doivent fonctionner ensemble pour que nous soyons en bonne santé. Pour assurer cette tâche, le système immunitaire dispose d’une batterie de processus de contrôle et de défense.
LES MISSIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Le système immunitaire a une double fonction pour permettre à l’organisme de fonctionner correctement :
*         reconnaître et contrôler ce qui appartient à l’organisme
*         (le « soi ») ;
*         lutter contre les agressions extérieures (le « non soi »).
*        
Il est constitué d’un ensemble de cellules et de molécules capables d’une part de détecter et de reconnaître des anomalies, et d’autre part, de réagir. Ainsi, lorsqu’un corps étranger pénètre notre organisme, le système immunitaire peut le détecter et déclencher une série de processus qui nous permettra de le détruire. Ces processus sont complexes, et certains organismes pathogènes parviennent à le contourner (en se cachant, se défendant, en évoluant…).

PRINCIPES GÉNÉRAUX
Soi et non-soi
Le premier principe du système immunitaire est de distinguer le « soi » du « non-soi ». Le soi est l’ensemble des molécules et des cellules qui constituent l’organisme ou qui permettent son bon fonctionnement. Le non-soi est, par opposition, l’ensemble des molécules, des cellules et des organismes « extérieurs » ou « étrangers », et qui n’appartiennent pas au soi. Pour le système immunitaire, le non-soi inclut donc des molécules et organismes d’origine externe (potentiellement dangereux ou non) ainsi que d’origine interne (cellules cancéreuses, par exemple).

On peut retenir de grands principes qui régissent le fonctionnement du système immunitaire :

Immunité innée et acquise
L’immunité dite « innée » (on nait avec) reconnait spécifiquement certaines agressions et pathogènes « classiques » de façon à déclencher une réponse efficace immédiate sans que l’agression ait été rencontrée au préalable.
L’immunité dite acquise (on l’acquiert au cours de notre vie) s’adapte à chaque agresseur : lors d’une première rencontre avec le pathogène, ses agents « découvrent l’agression » et y réagissent de façon peu rapide et peu efficace. Le temps que prend le système immunitaire à réagir cette première fois permet à l’agresseur de se développer ce qui peut causer certains symptômes de maladies. Néanmoins, après cette première rencontre, le pathogène est mémorisé par le système immunitaire, ce qui permet une réaction plus rapide et plus efficace les fois suivantes. La vaccination repose sur ce principe.

LES PRINCIPAUX AGENTS,
DITS « EFFECTEURS »
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Les effecteurs du système immunitaire sont soit des cellules (les leucocytes aussi appelés globules blancs du sang), soit des molécules libres. Ses agents sont mobiles et capables de se déplacer à travers tout l’organisme. Cela leur permet d’exercer une surveillance généralisée, et de se regrouper au site d’infection si besoin. Ces agents communiquent efficacement entre eux pour déclencher la réponse immunitaire la plus adaptée à l’agression.
Les globules blancs : Ces cellules circulant dans le sang sont les principaux acteurs cellulaires d’une réponse immunitaire. Elles vont détecter, de façon spécifique ou non, tout corps étranger ayant pénétré l’organisme, et possèdent une panoplie d’actions physico-chimiques pour les détruire. Une partie de ces cellules, les lymphocytes, va s’adapter aux agressions et servira aussi de « mémoire » au système immunitaire : celui-ci s’éduque ainsi au fil de notre vie, apprenant à réagir plus rapidement et plus efficacement aux agressions extérieures.
Les molécules libres : certaines molécules circulant dans notre sang aident à lutter contre un corps étranger qui pénètrerait notre organisme. Par exemple, des molécules d’alerte et de guidage permettent aux globules blancs de se regrouper au site de l’agression, puis vers les ganglions. D’autres molécules ont des fonctions de défense plus directes : elles peuvent par exemple percer la paroi d’une bactérie, ou permettre leur absorption et leur digestion par les globules blancs. Parmi les molécules libres du système immunitaire, les anticorps produits par les lymphocytes B sont particulièrement importants, du fait qu’ils reconnaissent spécifiquement un pathogène particulier ou une molécule étrangère particulière. Un anticorps reconnaît donc le corps étranger et ne s’attaque qu’à lui. On les retrouve presque partout dans notre organisme : en circulation pour l’élimination des corps étrangers déjà rentrés, dans les muqueuses (morve, salive…) pour leur élimination avant qu’ils ne rentrent, ou même dans le lait maternel ce qui permet à la mère de continuer à protéger son enfant pendant les premiers mois suivant sa naissance.

ZOOM SUR...
Les lymphocytes
Les lymphocytes sont les agents de l’immunité adaptatrice. Les lymphocytes dits « B » et « T », en particulier, sont responsables de la reconnaissance et de l’adaptation de la réponse immunitaire aux pathogènes inconnus. Les lymphocytes B produisent les anticorps, spécifiquement fabriqués contre un type de corps étranger. Les lymphocytes T sont plus spécifiquement impliqués dans la surveillance des cellules de l’organisme et la détection de celles qui sont soit infectées par des virus, soit cancéreuses ou anormales. Tous les lymphocytes ne sont cependant pas impliqués dans la destruction de pathogènes : certains servent à conserver la mémoire des agresseurs déjà rencontrés, de façon à les reconnaître plus rapidement et réagir plus efficacement lors d’une nouvelle rencontre. Une autre catégorie de lymphocytes permet enfin de stopper la réaction immunitaire une fois le danger écarté : les lymphocytes régulateurs.

LES AGRESSIONS BIOLOGIQUES
QUE DOIT GÉRER
LE SYSTÈME IMMUNITAIRE…
… de provenance externe : les maladies infectieuses
Chaque agent infectieux (bactéries, virus) possède son propre système de contamination et propagation dans l’organisme. Tout agent infectieux n’est pas nécessairement pathogène (c’est-à-dire entraînant des maladies). Certains sont spécifiques d’un organisme, d’autres non. Virus et bactéries infectieuses doivent pénétrer un organisme pour pouvoir survivre et s’y multiplier. Une maladie est dite « contagieuse » lorsqu’un organisme infecté peut transmettre cette infection à un autre organisme.

… de provenance interne : surveillance des dysfonctionnements de l’organisme
En plus de son rôle de protection vis-à-vis des agressions extérieures, le système immunitaire vérifie nos propres cellules. Celles-ci peuvent en effet subir des mutations et/ou changer de comportement, et devenir incontrôlables. Par exemple, une cellule tumorale est insensible aux signaux de régulation, de multiplication, ou de mort, et se multiplie sans contrôle (risque de cancer). Si cette cellule perd aussi ses caractéristiques de localisation dans l’organisme, elle peut alors se déplacer et former des métastases. Le système immunitaire détecte et détruit donc toute cellule dysfonctionnelle de ce type.

… lorsque l’agent pathogène est une molécule
Certaines maladies n’ont pas d’origines vivante ou virale : de simples molécules peuvent représenter un danger pour l’organisme, comme les poisons, venins, ainsi que les « prions ». Ces derniers sont de simples protéines, molécules qui vont agir comme des bactéries ou virus pathogènes, en nous infectant, engendrant des dysfonctionnements de notre organisme et se propageant comme un être vivant ou un virus (exemple : maladie de la vache folle ou Creutzfeldt-Jakob, Alzheimer).

LA GESTION DE LA TOLÉRANCE
Outre ses fonctions de défense, le système immunitaire doit identifier/gérer le « soi » et le « non-soi », et définir ce qui doit être éliminé ainsi que ce qui doit être préservé. Ce mécanisme appelé « tolérance » peut être mis en évidence par deux exemples :
*         lorsque le système immunitaire oublie que telle ou telle molécule fait partie du soi (perte de tolérance) : dans ce cas, la cellule qui exprime cette molécule devient cataloguée comme non-soi et le système immunitaire considère qu’il faut la détruire. Ceci est la cause des maladies auto-immunes telles que le diabète : le système immunitaire détruit les cellules productrices d’insuline du pancréas, causant le diabète.
*        
*         la grossesse : pour le système immunitaire de la mère, le fœtus est un corps étranger, car génétiquement moitié mère (soi), moitié père (non-soi). Cependant, il ne doit pas être détruit. Le système immunitaire doit donc élargir son catalogue de ce qui constitue le soi pour y incorporer le fœtus. On parle de tolérance fœto-maternelle, qui permet à la mère de « tolérer » son enfant pendant 9 mois. Après la naissance, le système immunitaire de la mère se réajuste à nouveau et la tolérance immunologique à son enfant est perdue.


LES DÉFIS DE LA RECHERCHE
Les outils pour prévenir ou traiter les maladies
Les études menées sur le système immunitaire apportent beaucoup de données pour comprendre comment agissent certaines maladies sur notre santé. Certains agents infectieux parviennent à éviter le système immunitaire, voire à le contrôler (exemple : sida). La compréhension des maladies qui affectent l’Homme passent donc par la connaissance du fonctionnement de nos défenses immunitaires, pour ensuite identifier les causes de son dérèglement et les biais trouvés par certains microorganismes pour infecter l’organisme. Cette compréhension générale sert dans un second temps à mettre au point des stratégies thérapeutiques adaptées :
*         identification de facteurs de prédispositions à certaines maladies
*         méthodes de diagnostic
*         vaccins
*         médicaments
*         les thérapies innovantes
*         la résistance antibiotique

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