Paris, 28 novembre 2013

La nage des amibes ou comment ramper au milieu d'un fluide

Des chercheurs du CNRS, de l'Inserm et de l'université Joseph Fourier - Grenoble proposent un modèle particulièrement simple reproduisant le mécanisme de la natation de l'amibe. Ils montrent qu'en se déformant, cet organisme unicellulaire se propulse au sein d'un fluide visqueux à la même vitesse que lorsqu'il rampe en s'appuyant sur une surface solide. Ces travaux viennent d'être publiés dans la revue Physical Review Letters.
La nage des micro-organismes est fondamentalement différente de celle des poissons. A leur échelle, les effets de la viscosité sont dominants et rendent les nageoires totalement inefficaces. Les stratégies mises en œuvre sont diverses. La plupart de ces organismes se propulsent à l'aide de battements de flagelles ou de cils, d'autres, telles les amibes se déforment comme pour ramper. Mais l'efficacité de ce mode de propulsion reste encore mal comprise.

Les physiciens du laboratoire interdisciplinaire de physique (LIPhy, CNRS/Université Joseph Fourier Grenoble), de l'Université d'Oslo et de l'Institut Albert Bonniot (Inserm/Université Joseph Fourier – Grenoble) viennent de mettre en évidence des éléments essentiels de ce mode de locomotion en analysant un modèle théorique simplifié. Ils ont déterminé les déformations morphologiques nécessaires et la vitesse de propulsion, et ont montré le rôle essentiel de l'incompressibilité de la membrane de la cellule.

Pour ce travail, les chercheurs ont modélisé la cellule par une membrane fluide inextensible (c'est-à-dire pouvant se déformer, mais en conservant son aire) contenant un fluide visqueux et se trouvant au sein d'un fluide visqueux. Les déformations de la surface sont dues uniquement à des forces perpendiculaires à cette surface de la membrane. Parmi toutes les déformations possibles, les physiciens ont privilégié les déformations gardant une symétrie de révolution autour de l'axe dirigé selon la direction du déplacement. Les déformations de la cellule induisent des contraintes dans le fluide externe, qui en retour exerce une force sur la cellule. Pour simuler la nage, les chercheurs considèrent des mouvements élémentaires pendant lesquels les forces exercées sur la surface restent constantes. Ces forces conduisent la cellule d'une forme initiale à une forme finale et les calculs montrent que le déplacement effectué ne dépend que de ces formes et ne dépend pas de la vitesse du mouvement.

La nage est donc uniquement déterminée par la succession des formes prises par la cellule et la distance parcourue ne dépend que de la géométrie des surfaces. Le modèle présenté reproduit certains cycles de nage observés dans la nature. Il permettra sans doute d'approfondir notre connaissance de la mobilité cellulaire et d'imaginer de nouveaux types de micro-nageurs artificiels.

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Paris, 28 octobre 2013

Comment rats et souris se sont dotés d'un appareil masticatoire unique, clé de leur succès évolutif

Les rats et les souris sont des rongeurs au succès évolutif remarquable, comme en témoignent leurs 584 espèces actuelles et leur capacité à s'adapter à des milieux très différents. Les raisons de ce succès ne sont pas encore bien élucidées : l'une d'entre elles serait leur appareil masticatoire unique parmi les rongeurs. Des chercheurs de l'Institut de paléoprimatologie, paléontologie humaine : évolution et paléoenvironnements (CNRS / Université de Poitiers)1 viennent de décrire l'enchaînement évolutif qui a conduit les rats et les souris à acquérir cette caractéristique. Portant sur plusieurs centaines de spécimens actuels et fossiles, ces travaux ont utilisé les rayons X du Synchrotron européen (ESRF) à Grenoble. Ils ont permis de déterminer le régime alimentaire des espèces éteintes et de retracer l'histoire évolutive de ces rongeurs. Publiés dans la revue Evolution du mois de novembre 2013, ils offrent de nouvelles méthodes d'analyse pour étudier l'évolution des espèces.
Apparue en Asie il y a 12 millions d'années, la sous-famille de rongeurs appelée Murinae (souris, rats, etc.) s'est répandue dans tout « l'Ancien Monde » (Eurasie, Afrique, Australie) en moins de 2 millions d'années, une vitesse remarquable. Elle compte aujourd'hui 584 espèces, ce qui représente plus de 10 % de la diversité des mammifères actuels. Les chercheurs soupçonnent depuis longtemps que l'une des raisons de leur succès évolutif tient à leur appareil masticatoire unique. En effet, l'apparition de ce caractère coïncide avec une importante phase de diversification au sein de cette sous-famille et à leur rapide expansion.

Lors de cette étude, les chercheurs ont pu identifier deux moments évolutifs clés dans l'acquisition de cet appareil masticatoire. Le premier survient il y a environ 16 millions d'années, lorsque les ancêtres des Murinae passent d'un régime herbivore à un régime insectivore. Ce nouveau régime est favorisé par l'acquisition de mouvements masticatoires peu communs parmi les mammifères, dirigés de l'arrière vers l'avant mais qui continuent d'imbriquer les dents opposées. Ceux-ci leur permettent de diminuer l'usure et donc de mieux préserver des reliefs dentaires pointus, servant à percer le squelette externe des insectes.  Puis, il y a douze millions d'années, les tous premiers Murinae retournent à un régime alimentaire herbivore tout en conservant leurs mouvements masticatoires. Ceci leur permet également d'utiliser leurs deux mandibules simultanément durant la mastication. Lors de ce changement de régime, ils se dotent d'un appareil masticatoire constitué de trois rangées longitudinales de cuspides (i.e., de reliefs). Leurs ancêtres, ainsi que les autres rongeurs apparentés comme les hamsters et les gerbilles, n'en possèdent que deux, tout comme les humains.

Pour reconstruire cet enchaînement d'événements évolutifs, les scientifiques ont étudié plusieurs centaines de dents de rongeurs actuels ou disparus à l'aide du faisceau de rayons X du Synchrotron européen (ESRF) à Grenoble. Ils ont appliqué des méthodes issues de la cartographie pour analyser des modèles numériques 3D de la morphologie dentaire de ces espèces. La comparaison des structures dentaires des rongeurs actuels et fossiles leur a permis de déterminer le régime alimentaire des espèces éteintes. De plus, l'étude de l'usure de leurs dentures a permis de reconstituer le sens de la mastication, de l'arrière vers l'avant ou oblique, de ces animaux.  

Cette étude permet de retracer les « tâtonnements » de l'évolution aboutissant à une combinaison morphologique à l'origine de l'étonnant succès évolutif d'une famille animale. Les méthodes innovantes employées par les chercheurs pour analyser et comparer les appareils masticatoires permettront d'étudier les changements de régimes alimentaires chez d'autres mammifères éteints. Ceci pourrait être particulièrement intéressant pour les primates. En effet, avant l'apparition des hominidés, les primates ont connu plusieurs changements de régime alimentaire qui ont influé sur leur histoire évolutive postérieure.

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16 octobre 2013

Migration cellulaire : découverte d'une protéine, frein et volant de la cellule
La migration cellulaire, la capacité de certaines cellules à se mouvoir, est essentielle à de nombreux processus physiologiques et peut être déréglée dans des contextes pathologiques. Une vaste collaboration internationale pilotée par une équipe du Laboratoire d'enzymologie et biochimie structurales (CNRS), et comprenant notamment le CEA et l'ENS1, vient de découvrir une protéine régulant la migration cellulaire. Appelée Arpin, elle constitue un frein à la migration et permet également à la cellule de contrôler la direction de sa migration. Les chercheurs ont pu montrer que ces deux rôles d'Arpin ont été conservés au cours de l'évolution depuis l'amibe jusqu'à l'homme. Ces résultats, publiés dans Nature le 16 octobre, devraient avoir un fort impact sur la recherche contre le cancer. En effet, la migration cellulaire et la formation de métastases sont deux phénomènes étroitement liés.
La migration cellulaire est un processus fondamental dans le développement embryonnaire. C'est notamment grâce aux déplacements coordonnés de cellules au cours de la gastrulation que se dessinent les grands axes d'organisation de l'organisme. Chez l'adulte, les migrations cellulaires sont moins répandues, mais néanmoins nécessaires aux cellules immunitaires qui se déplacent dans l'organisme à la recherche d'agents pathogènes ou pour la cicatrisation de blessures, par exemple.

La migration cellulaire dépend de la formation de réseaux d'une protéine fibreuse, l'actine, qui permettent à la cellule de projeter sa membrane en formant une structure appelée lamellipode. Les fibres d'actine qui génèrent cette force sont branchées entre elles grâce à une machine moléculaire appelée « complexe Arp2/3 ». Afin de mieux comprendre la régulation de ce complexe, les scientifiques ont recherché de nouvelles protéines qui interagissent avec lui, à l'aide d'un crible bioinformatique. Ils ont ainsi identifié une protéine qui était jusqu'alors inconnue.  

Les chercheurs se sont aperçus que cette nouvelle protéine, baptisée Arpin, était un inhibiteur du complexe Arp2/3. Arpin freine en effet la projection de la membrane. Le mécanisme par lequel elle opère était tout à fait inattendu : celle-ci ne s'active qu'au moment où le signal de projeter la membrane est donné, un peu comme si un conducteur freinait au même moment qu'il accélérait.

Pour mieux comprendre le fonctionnement d'Arpin, les chercheurs ont éliminé cette protéine dans plusieurs types de cellules très différents, telles que des amibes ou des cellules tumorales. Ils ont ainsi montré que ces cellules dépourvues de ce frein moléculaire migraient plus vite, mais aussi de façon plus rectiligne. Ainsi, non seulement la protéine Arpin freine la cellule, mais en plus, elle lui permet de tourner. L'effet de cette protéine étant localisé dans la membrane cellulaire, son activation freine la progression du lamellipode sans empêcher la formation d'un autre lamellipode ailleurs dans la membrane, changeant ainsi la trajectoire de la cellule. Cette nouvelle protéine joue donc à la fois le rôle de frein et de volant.

Les chercheurs pensent que la découverte d'Arpin aura un fort impact dans le domaine des recherches sur le cancer. En effet, les cellules cancéreuses sont capables de réactiver le programme de migration cellulaire et ainsi produire des métastases qui envahissent l'organisme. La découverte de cette protéine pourrait donc avoir des répercussions tant sur le diagnostic des tumeurs invasives que sur les interventions thérapeutiques qui visent à bloquer la formation de métastases.

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Paris, 30 mars 2014

La piste de la salive dans la génétique de l'obésité

AMY1, gène codant pour l'amylase salivaire est présent de manière répétée chez l'espèce humaine et peut varier de une à vingt copies en fonction des individus. Une diminution du nombre de copies de ce gène codant pour l'amylase salivaire (servant à digérer l'amidon, sucre complexe) favorise l'obésité. C'est ce que vient de découvrir une équipe internationale coordonnée par le professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS /Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille) (1). En effet, les chercheurs montrent que les personnes qui ont le plus petit nombre de copies du gène AMY1 (et ainsi peu d'enzyme amylase dans leur sang) ont un risque multiplié par 10 de devenir obèses. Chaque copie de ce gène en moins augmente de 20% le risque d'obésité. Ces travaux, publiés le 30 mars 2014 dans Nature Genetics, démontrent pour la première fois le lien génétique entre la digestion des glucides complexes et l'obésité.
Un milliard de personnes sont actuellement en surpoids. Si au niveau d'une population entière c'est l'environnement délétère qui favorise l'obésité, au niveau individuel les facteurs génétiques expliquent 70% du risque génétique des personnes prédisposées à l'obésité. Environ 5% des personnes très obèses portent une mutation d'un des gènes contrôlant l'appétit qui est suffisante pour les rendre obèses. Les études récentes pan-génomique (2) par puces à ADN ont identifié 70 gènes de l'obésité commune, mais leur impact est faible et n'explique qu'une petite partie du risque génétique (4%).

Pour aller plus loin, les chercheurs français et britanniques ont étudié des fratries suédoises discordantes pour l'obésité, analysant leur génome et les gènes du tissu adipeux différemment exprimés entre obèses et sujets de poids normal. Ils ont mis en évidence une région du chromosome 1, unique en son genre car elle contient un gène AMY1 codant pour l'amylase salivaire qui est présent dans une forme unique à l'espèce humaine. Au lieu d'avoir seulement deux copies de ce gène (un du père, un de la mère) le nombre de copies d'AMY1 varie de une à vingt copies. Depuis 10  000 ans, date du début de l'agriculture, le nombre de copies d'AMY1 a augmenté dans l'espèce humaine, témoignant de la sélection naturelle et de l'évolution humaine : l'amylase servant à digérer les sucres complexes (amidons), les hauts sécréteurs d'amylase salivaire sont dotés d'un avantage nutritionnel sélectif.  Les chercheurs ont remarqué que les personnes ayant le plus petit nombre de copies d'AMY1 (et ainsi peu d'enzyme amylase dans leur sang) ont un risque d'obésité multiplié par 10. Chaque copie d'AMY1 en moins augmente de 20% le risque d'obésité. A elle seule cette région du génome explique près de 10% du risque génétique.

Il existe 2 formes d'amylase, l'une produite par le pancréas et l'autre par les glandes salivaires et seule la forme salivaire semble associée à l'obésité. On ne connait pas encore pourquoi la déficience en amylase salivaire favorise l'obésité : deux hypothèses sont envisagées. D'une part la mastication des aliments et leur digestion partielle dans la bouche pourrait avoir un effet hormonal entraînant la satiété qui serait diminuée en cas de déficience en AMY1. D'autre part, la mauvaise digestion des amidons pourrait modifier la flore intestinale et ainsi contribuer indirectement à l'obésité voire au diabète comme le suggèrent les premières études du métabolome (3) réalisées chez des personnes à haute ou basse amylase salivaire. Ainsi les personnes à basse amylase salivaire ont une glycémie anormalement élevée quand on leur fait manger de l'amidon.

Ces résultats ouvrent une piste tout à fait nouvelle de la prédisposition génétique à l'obésité passant par la digestion des glucides complexes et leur action sur la flore bactérienne de l'intestin. Ils ouvrent des perspectives importantes de prévention et de traitement plus efficaces de l'obésité prenant en compte la digestion des aliments et leur devenir intestinal.

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