Identification de marqueurs précoces de maladies neurodégénératives chez des personnes à risque

COMMUNIQUÉ | 12 DÉC. 2017 - 15H32 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Une étude promue par l’AP-HP a montré pour la première fois que des individus asymptomatiques risquant de développer une dégénérescence fronto-temporale (DFT) ou une sclérose latérale amyotrophique (SLA), car porteurs de la mutation c9orf72, présentent des altérations cognitives, anatomiques et structurelles très précoces, avant l’âge de 40 ans.
L’identification de ces marqueurs avant l’apparition des symptômes de la maladie est une découverte majeure car de tels marqueurs sont essentiels pour la mise au point d’essais thérapeutiques et le suivi de leur efficacité.
Cette étude menée à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière – Inserm / CNRS / UPMC – à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, par le Dr Isabelle Le Ber, Anne Bertrand et Olivier Colliot (chercheur CNRS),  a bénéficié d’un financement dans le cadre du programme de recherche translationnelle en santé (PRT-S).
Ses résultats ont été publiés le 02 décembre 2017 dans JAMA Neurology.

Les dégénérescences fronto-temporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des maladies neurodégénératives pouvant avoir une cause génétique commune, dont la plus fréquente est une mutation du gène c9orf72. Certains développements précliniques ciblant ce gène offrent des perspectives thérapeutiques encourageantes. Afin de pouvoir tester l’efficacité de ces thérapeutiques potentielles, l’identification de marqueurs pour détecter l’apparition des lésions au stade précoce et suivre l’évolution de la maladie est indispensable.

En effet, il est maintenant établi que les maladies neurodégénératives causent des modifications biologiques et morphologiques plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Ces stades pré-symptomatiques représentent probablement la meilleure fenêtre d’intervention thérapeutique pour stopper le processus neurodégénératif avant qu’il ne cause des dommages irréversibles au niveau du cerveau. L’objectif de ce travail est donc d’identifier des marqueurs du début du processus lésionnel, de la conversion clinique, c’est-à-dire de l’apparition des premiers symptômes cliniques et de la progression de la maladie.

Cette étude multimodale a été réalisée à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, sur une large cohorte de 80 personnes asymptomatiques porteuses de la mutation c9orf72, donc à risque de développer une DFT ou une SLA dans quelques années. Ces personnes ont été suivies pendant 36 mois (analyses neuropsychologiques, structurelles et micro-structurelles de la substance blanche du cerveau, du métabolisme cérébral, examens biologiques et cliniques) afin d’identifier des marqueurs cliniques, biologiques, de neuroimagerie, de métabolisme cérébral…

Les résultats de cette étude ont montré pour la première fois des altérations cognitives et structurelles très précoces chez des sujets de moins de 40 ans, qui sont détectables en moyenne 25 ans avant le début des symptômes. Des troubles praxiques (difficultés dans la réalisation de certains gestes) apparaissent de façon précoce. Ce ne sont pas des symptômes classiques des DFT, et l’une des hypothèses est qu’ils pourraient être dus à une modification précoce du développement de certaines régions cérébrales, peut-être liée à la mutation. De façon intéressante, des altérations de la substance blanche du cerveau, détectées précocement par l’IRM, prédominent dans les régions frontales et temporales, les régions cibles de la maladie, et pourraient donc constituer l’un des meilleurs biomarqueurs de la maladie. Dans son ensemble, cette étude apporte une meilleure compréhension du spectre de la maladie causée par des altérations de c9orf72.

La mise en évidence de biomarqueurs à des stades très précoces est un premier pas vers le développement d’outils nécessaires à l’évaluation de nouveaux traitements. En effet, afin de prévenir l’apparition de la maladie il est nécessaire d’administrer des médicaments aux stades présymptomatiques et donc de développer des outils qui permettent de savoir quand commencer le traitement et de mesurer son efficacité.

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Une nouvelle molécule gélifiante pour la culture de neurones en 3D

COMMUNIQUÉ | 14 MAI 2018 - 23H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Une équipe pluridisciplinaire de chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier a mis au point un hydrogel permettant de cultiver des cellules souches neurales, les faire se développer et se différencier. Ce biomatériau pourrait apporter de nouvelles perspectives pour l’élaboration de modèles cellulaires du tissu cérébral in vitro ou la reconstruction tissulaire in vivo. Ces travaux sont publiés dans la revue ACS Applied Materials & Interfaces le 14 mai 2018.

Bien que la culture de cellules soit aujourd’hui bien maîtrisée sur une surface en deux dimensions, cela n’est pas représentatif de l’environnement réel des cellules dans un organisme vivant. En effet, dans le tissu cérébral, les cellules sont organisées et interagissent en trois dimensions dans une structure souple. Ainsi, l’objectif principal pour les chercheurs était d’imiter au mieux ce tissu. Ils ont donc mis au point un hydrogel répondant à des critères de perméabilité, de rigidité et de biocompatibilité adaptés et sur lequel ils ont cultivé des cellules souches neurales humaines 1 .

La N-heptyl-galactonamide est une molécule nouvellement synthétisée par ces scientifiques et fait partie d’une famille de gélifiants habituellement connue pour donner des gels instables. Biocompatible, de structure très simple et rapide à produire, cette molécule présente de nombreux avantages. En travaillant sur les paramètres de formation du gel, les chercheurs des laboratoires Interactions moléculaires et réactivité chimique et photochimique (CNRS/Université Toulouse III-Paul Sabatier), Toulouse Neuro Imaging Center (Inserm/Université Toulouse III-Paul Sabatier) et du Laboratoire d’analyse et d’architecture des systèmes du CNRS ont obtenu un hydrogel stable, très peu dense et de très faible rigidité. Il permet ainsi aux cellules souches neurales d’y pénétrer et de s’y développer en trois dimensions.
L’hydrogel présente également un maillage composé de différents types de fibres, les unes droites et rigides ; les autres courbes et flexibles. Cette diversité permet aux neurones de développer un réseau d’interconnexions à courtes et longues distances telles qu’elles sont observées dans le tissu cérébral.

Ce nouveau biomatériau pourrait donc permettre de développer des modèles de tissu cérébral en trois dimensions dont le fonctionnement se rapprocherait des conditions in vivo. À terme, il pourrait être utilisé pour évaluer l’effet d’un médicament ou permettre la transplantation de cellules avec leur matrice dans le cadre de réparations de lésions cérébrales.
 
 1 Les cellules souches neurales sont issues de biopsies de patients (CHU de Toulouse – Pôle Neurosciences). Ces cellules sont capables de se différencier en neurones et en cellules gliales, les principaux types cellulaires du tissu cérébral.

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Des bactéries pour contrecarrer le diabète de type 1

COMMUNIQUÉ | 05 AOÛT 2015 - 11H10 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIEDes bactéries pour contrecarrer le diabète de type 1

COMMUNIQUÉ | 05 AOÛT 2015 - 11H10 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Notre organisme vit avec dix fois plus de microbes que de cellules humaines. Cet ensemble de bactéries est appelé le microbiote. Dans certains cas, ces bactéries, alors dites pathogènes, sont à l’origine de maladies infectieuses. Dans d’autres cas, ces micro-organismes peuvent aussi nous protéger de certaines pathologies. Des chercheurs de l’Inserm, de l’université Paris Descartes et du CNRS, en collaboration avec des équipes suédoises et chinoises, viennent de démontrer la protection conférée par le microbiote dans le développement du diabète de type 1 chez la souris. Ces travaux sont publiés dans la revue Immunity, le 4 août 2015.

Un îlot pancréatique de Langerhans exprimant le peptide antimicrobien immunoregulateur CRAMP (en rouge). Les cellules bêta productrices d’insuline sont visibles en vert et les cellules alpha productrices de glucagon sont en bleu. © Julien Diana
Pour lutter contre les pathogènes, le système immunitaire a développé plusieurs mécanismes de détection, de défense mais aussi de destruction des micro-organismes dangereux pour l’organisme. Parmi eux, les peptides antimicrobiens, protéines naturelles, détruisent les bactéries pathogènes en rompant leur membrane cellulaire. Ils sont non seulement produits par les cellules immunitaires, mais également par des cellules dont les fonctions ne sont pas liées à l’immunité.

Une équipe de recherche coordonnée par Julien Diana, chargé de recherche Inserm au sein de l’Unité Inserm 1151 « Institut Necker-Enfant Malades » (Inserm/CNRS/Université Paris Descartes) s’est penchée sur une catégorie de peptides antimicrobiens : les cathélicidines. Ces dernières, en plus de leurs fonctions protectrices, ont montré dans plusieurs maladies auto-immunes des capacités de régulation du système immunitaire. Les scientifiques font alors l’hypothèse que les cathélicidines pourraient intervenir dans le contrôle du diabète de type 1, une maladie auto-immune où certaines cellules du système immunitaire attaquent les cellules bêta du pancréas productrices d’insuline.
Ils remarquent en premier lieu, chez des souris non malades, que les cellules bêta pancréatiques produisent des cathélicidines et, de manière intéressante, que cette production est diminuée chez un modèle de souris diabétiques..

Pour tester leur hypothèse, ils injectent des cathélicidines aux souris diabétiques qui en sont défectueuses.
« L’injection de cathélicidines réfrène la mise en place de l’inflammation au niveau du pancréas et ainsi, réprime le développement du diabète auto-immun chez ces souris », explique Julien Diana.
Sachant que la production de cathélicidines est stimulée par des acides gras à chaine courte produits par des bactéries de la flore intestinale, l’équipe de Julien Diana étudie la possibilité que ceux-ci puissent être à l’origine du déficit en cathélicidines associé au diabète. Les chercheurs observent en effet que les souris diabétiques présentent un taux d’acides gras à chaine courte inférieur à celui normalement retrouvé dans des souris saines.
En transférant une partie des bactéries intestinales de souris saines aux souris diabétiques, ils réussissent à rétablir un niveau normal de cathélicidines chez ces souris. Parallèlement, ce transfert de micro-organismes réduit l’incidence du diabète.
Pour les auteurs, « ces travaux sont une nouvelle preuve du rôle indéniable du microbiote dans les maladies auto-immunes, plus particulièrement dans le contrôle du développement du diabète auto-immun ».
Des données préliminaires, ainsi que la littérature scientifique, suggèrent qu’un mécanisme similaire pourrait exister chez l’homme, ouvrant la voie à des thérapies nouvelles contre le diabète auto-immun.

Notre organisme vit avec dix fois plus de microbes que de cellules humaines. Cet ensemble de bactéries est appelé le microbiote. Dans certains cas, ces bactéries, alors dites pathogènes, sont à l’origine de maladies infectieuses. Dans d’autres cas, ces micro-organismes peuvent aussi nous protéger de certaines pathologies. Des chercheurs de l’Inserm, de l’université Paris Descartes et du CNRS, en collaboration avec des équipes suédoises et chinoises, viennent de démontrer la protection conférée par le microbiote dans le développement du diabète de type 1 chez la souris. Ces travaux sont publiés dans la revue Immunity, le 4 août 2015.


Pour lutter contre les pathogènes, le système immunitaire a développé plusieurs mécanismes de détection, de défense mais aussi de destruction des micro-organismes dangereux pour l’organisme. Parmi eux, les peptides antimicrobiens, protéines naturelles, détruisent les bactéries pathogènes en rompant leur membrane cellulaire. Ils sont non seulement produits par les cellules immunitaires, mais également par des cellules dont les fonctions ne sont pas liées à l’immunité.

Une équipe de recherche coordonnée par Julien Diana, chargé de recherche Inserm au sein de l’Unité Inserm 1151 « Institut Necker-Enfant Malades » (Inserm/CNRS/Université Paris Descartes) s’est penchée sur une catégorie de peptides antimicrobiens : les cathélicidines. Ces dernières, en plus de leurs fonctions protectrices, ont montré dans plusieurs maladies auto-immunes des capacités de régulation du système immunitaire. Les scientifiques font alors l’hypothèse que les cathélicidines pourraient intervenir dans le contrôle du diabète de type 1, une maladie auto-immune où certaines cellules du système immunitaire attaquent les cellules bêta du pancréas productrices d’insuline.
Ils remarquent en premier lieu, chez des souris non malades, que les cellules bêta pancréatiques produisent des cathélicidines et, de manière intéressante, que cette production est diminuée chez un modèle de souris diabétiques..

Pour tester leur hypothèse, ils injectent des cathélicidines aux souris diabétiques qui en sont défectueuses.
« L’injection de cathélicidines réfrène la mise en place de l’inflammation au niveau du pancréas et ainsi, réprime le développement du diabète auto-immun chez ces souris », explique Julien Diana.
Sachant que la production de cathélicidines est stimulée par des acides gras à chaine courte produits par des bactéries de la flore intestinale, l’équipe de Julien Diana étudie la possibilité que ceux-ci puissent être à l’origine du déficit en cathélicidines associé au diabète. Les chercheurs observent en effet que les souris diabétiques présentent un taux d’acides gras à chaine courte inférieur à celui normalement retrouvé dans des souris saines.
En transférant une partie des bactéries intestinales de souris saines aux souris diabétiques, ils réussissent à rétablir un niveau normal de cathélicidines chez ces souris. Parallèlement, ce transfert de micro-organismes réduit l’incidence du diabète.

Pour les auteurs, « ces travaux sont une nouvelle preuve du rôle indéniable du microbiote dans les maladies auto-immunes, plus particulièrement dans le contrôle du développement du diabète auto-immun ».
Des données préliminaires, ainsi que la littérature scientifique, suggèrent qu’un mécanisme similaire pourrait exister chez l’homme, ouvrant la voie à des thérapies nouvelles contre le diabète auto-immun.

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L’étonnante capacité des cellules souches sanguines à répondre aux situations d’urgences

COMMUNIQUÉ | 11 AVRIL 2013 - 8H49 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et du MDC, dirigée par Michael Sieweke du Centre d’Immunologie de Marseille Luminy (CNRS, Inserm, Aix Marseille Université) et du Centre de Médecine Moléculaire Max Delbrück de Berlin-Buch, révéle aujourd’hui un rôle inattendu des cellules souches hématopoïétiques : outre leur capacité à assurer le renouvellement continu de nos cellules sanguines ces dernières sont aussi capables de produire, « à la demande » et en urgence, les globules blancs qui permettent à l’organisme de faire face à une inflammation ou une infection. Cette propriété insoupçonnée pourrait être utilisée pour protéger des infections les patients ayant bénéficié d’une greffe de moelle osseuse, le temps que leur système immunitaire se reconstitue. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature datée du 10 avril 2013.

Les cellules de notre sang nourrissent, nettoient et défendent nos tissus mais leur durée de vie est limitée. Ainsi, l’espérance de vie d’un globule rouge ne dépasse guère trois mois, nos plaquettes meurent après une dizaine de jours et la grande majorité de nos globules blancs ne survivent que quelques jours.
Le corps doit donc produire en temps voulu des cellules de remplacement. C’est le rôle des cellules souches hématopoïétiques, plus communément appelées cellules souches sanguines.  Nichées au cœur de la moelle osseuse (le tissu mou situé au centre des os longs comme ceux du thorax, du rachis, du bassin et de l’épaule), ces dernières déversent chaque jour des milliards de nouvelles cellules dans le flux sanguin. Pour accomplir cette mission stratégique, elles doivent non seulement se multiplier mais aussi se différencier, c’est à dire se spécialiser pour produire des globules blancs, des globules rouges ou des plaquettes.

Depuis de nombreuses années, les chercheurs s’intéressent à la façon dont les cellules souches déclenchent ce processus de spécialisation. Michael Sieweke et son équipe ont ainsi précédemment découvert que ces dernières ne s’engageaient pas de façon aléatoire dans telle ou telle voie de différenciation mais « décidaient » de leur destin sous l’influence de facteurs internes et de signaux venus de l’environnement.

Restait une question d’importance : comment la cellule souche parvient-elle à répondre avec discernement aux situations d’urgences en fabriquant, par exemple, des globules blancs mangeurs de microbes comme les macrophages pour lutter contre une infection ?
Jusqu’à présent la réponse était entendue : la cellule souche ne savait pas  décoder ce genre de messages et se contentait de se différencier de façon aléatoire. L’équipe de Michael Sieweke vient de démontrer que loin d’être insensible à ces signaux, la cellule souche les perçoit et fabrique en retour les cellules les plus aptes à faire face au danger.

« Nous avons découvert qu’une molécule biologique produite en grande quantité par l’organisme lors d’une infection ou d’une inflammation indique le chemin à prendre aux cellules souches » déclare le Dr. Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-signataire de la publication.

« Sous l’effet de cette molécule dénommée M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor), l’interrupteur de la lignée myéloide s’active (le gène PU.1) et la cellule souche produit rapidement les cellules les plus adaptées à la situation, au premier rang desquelles, les macrophages. »
« Maintenant que nous avons identifié ce signal, il serait possible de l’utiliser pour accélérer artificiellement la fabrication de ces cellules chez les malades confrontés à un risque aiguë d’infections » souligne le Dr Michael Sieweke, Directeur de recherche CNRS.
« C’est le cas des 50 000 patients dans le monde qui sont totalement démunis face aux infections juste après une greffe de moelle osseuse*.
Le M-CSF pourrait stimuler la production des globules blancs utiles tout en évitant de fabriquer des cellules susceptibles d’attaquer l’organisme de ces patients. Ainsi, ils seraient protégés des infections le temps que leur système immunitaire se reconstitue »

A propos de la découverte
Cette découverte apparemment toute simple est pourtant très originale tant par son approche que par les technologies de pointe qu’elle a nécessité. Ainsi, pour parvenir à leurs conclusions, l’équipe a dû mesurer le changement d’état au niveau de chaque cellule ce qui a constitué un double défi : les cellules souches sont en effet non seulement très rares (on en compte à peine une pour 10 000 cellules dans la moelle osseuse d’une souris) mais aussi parfaitement indistinguables de leurs descendantes.

« Pour distinguer les protagonistes, nous avons utilisé un marqueur fluorescent pour signaler l’état (on ou off) de l’interrupteur des cellules myéloides : la protéine PU.1. D’abord chez l’animal, puis en filmant les cellules en accéléré sous un microscope, nous avons ainsi montré que les cellules souches « s’allument » presque instantément en réponse au M-CSF » rappelle Noushine Mossadegh-Keller, assistante ingénieure CNRS, co-signataire de cette publication. « Pour en avoir le cœur net, nous avons alors récupéré une à une chaque cellule et confirmé que dans toutes les cellules où l’interrupteur était passé au vert, les gènes de la lignée myéloide étaient bien activés : une fois perçu le message d’alerte elles avaient bien changé d’identité. »

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