Immunothérapie et cancer : la découverte d’un biomarqueur soluble dans le sang fait avancer la thérapie personnalisée

05 OCT 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | CANCER

Interaction entre une cellule tumorale exprimant CD70 et un lymphocyte T-CD27 à partir d’une biopsie d’un patient atteint de cancer du rein. © Professeur Eric Tartour – Université Paris Cité

En moins de dix ans, l’immunothérapie a considérablement progressé au point de constituer aujourd’hui une indication thérapeutique dans plus d’une vingtaine de cancers. L’équipe de recherche dirigée par le Pr Eric Tartour, au PARCC (UMR-S 970 Université Paris Cité, Inserm, Hôpital Européen Georges Pompidou – AP-HP), conduit ses recherches en immunothérapie sur le cancer du rein. Dans ses récents travaux, l’équipe a mis en évidence, non seulement l’existence d’un mécanisme qui permet à certaines cellules tumorales dérivées du cancer du rein de survivre à l’action du système immunitaire mais également l’existence d’un biomarqueur soluble dans le sang, CD27, caractéristique de certaines formes de cancer. Ces travaux ont été publiés dans la revue Clinical Cancer Research et ont donné lieu au dépôt de deux brevets.

Ces dix dernières années la recherche a permis de grandes avancées dans le domaine de l’immunothérapie[1] au point que cette approche complète aujourd’hui l’arsenal thérapeutique disponible en cancérologie dans plus d’une vingtaine de cancer. Pour preuve, seul ou associé à un traitement anti-angiogénique, l’immunothérapie est désormais le traitement de première ligne dans le cas de cancer du rein.

L’équipe de recherche dirigée par le Pr E. Tartour s’intéresse au cancer du rein qui est particulièrement sensible à l’immunothérapie. Aujourd’hui, plusieurs traitements d’immunothérapie sont disponibles pour ce cancer mais encore faut-il pouvoir personnaliser le traitement en proposant celui le plus adapté à chaque forme de cancer. Pour cela, il est indispensable de caractériser de façon approfondie la cellule tumorale et son microenvironnement, composé en partie de cellules immunitaires. Cette identification passe par celle d’un ou plusieurs biomarqueurs (protéine, gène, mutation dans un gène…) spécifiques et donc caractéristiques de chaque forme de cancer. La plupart des biomarqueurs sont identifiés à partir de biopsies réalisées dans la tumeur, ce qui reste un acte médical invasif. L’équipe du Pr E. Tartour, a justement cherché à identifier des biomarqueurs détectables dans le sang grâce à une simple prise de sang et ce, à un stade le plus précoce possible de la maladie.

L’équipe a montré que, dans la tumeur du rein, les cellules tumorales étaient au contact de certaines cellules immunitaires ce qui inhibait la fonction de ces dernières et constituait donc un mécanisme d’échappement de la tumeur au système immunitaire. Plus précisément, ils ont mis en évidence la présence, dans les cellules tumorales, d’une molécule, CD70, qui se lie avec une molécule, CD27, présente sur les cellules immunitaires et particulièrement les lymphocytes T. Quand cette interaction se met en place, les lymphocytes T meurent par apoptose (mécanisme de mort cellulaire) et donc le système immunitaire n’agit plus contre la tumeur.

En mourant, les lymphocytes T libèrent la molécule CD27 sous forme soluble dans le sang. L’équipe du Pr E. Tartour a démontré qu’il y avait un lien étroit entre la présence de CD27 soluble dans le sang et l’interaction entre les cellules tumorales et les lymphocytes T. Elle a également démontré, de manière rétrospective grâce à l’étude de cohortes de biopsies de tumeurs et de plasmas humains, que la présence de CD27 soluble à des taux élevés dans le sang était associée à une mauvaise réponse des patients à l’immunothérapie puisque leurs lymphocytes T, cibles de l’immunothérapie, sont mourants. Ces résultats, publiés dans la revue Clinical Cancer Research, ont donné lieu au dépôt d’un 1er brevet.

Désormais l’équipe s’intéresse au mécanisme amont d’interaction entre CD27 et CD70, interaction délétère puisqu’à l’origine de la mort des lymphocytes T et donc de l’inhibition du système immunitaire. Pourquoi ne pas tenter de bloquer cette interaction par une approche thérapeutique adaptée ? Tel est le questionnement au cœur de leurs travaux pré-cliniques en cours et qui ont, eux aussi, donné lieu au dépôt d’un 2e brevet.

Le Pr E. Tartour se réjouit que ce projet de recherche translationnelle avec des applications cliniques réelles ait été co-porté par Université Paris Cité et l’Inserm transfert, ce qui a permis de bénéficier d’un financement IdEx dans le cadre de l’appel à manifestation d’intérêt (AMI) « Pré-Maturation » d’Université Paris Cité. Cet AMI vise à accompagner les acteurs de la recherche dans leurs projets de transfert technologique et de propriété intellectuelle à valeur marchande vers le monde socio-économique. Ce travail a également bénéficié de l’aide de la plateforme « Cytometry andBiomarkers UtechS » de l’Institut Pasteur.

L’ensemble des travaux et résultats déjà obtenus pourraient intéresser d’autres types de cancers dont les tumeurs expriment, elles aussi, la molécule CD70. Désormais, l’équipe va travailler avec un industriel pour les prochains essais cliniques de façon à tester, de façon prospective, le biomarqueur pour ensuite pouvoir proposer le traitement le mieux adapté au patient selon la forme de cancer qu’il développe.

[1] L’immunothérapie consiste à stimuler, par diverses techniques, le système immunitaire du patient pour que l’organisme se défende seul et ainsi éviter, lorsque c’est possible, de recourir à des traitements lourds aux effets secondaires notables comme la chimiothérapie.

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Une nouvelle équation d’estimation de la fonction rénale améliore les soins du patient transplanté

13 JUIN 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Les équipes du Service de Néphrologie-transplantation rénale adultes de l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité1, et du Paris Institute for Transplantation and Organ Regeneration, coordonnées par le Pr Alexandre Loupy et le Dr Marc Raynaud, ont démontré qu’une nouvelle équation d’estimation de la fonction rénale2 sans paramètre ethnique, pourrait significativement améliorer le suivi et la gestion des patients transplantés du rein. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication en open access le 31 mai 2023 dans la revue BMJ.

La transplantation rénale est la meilleure option pour les personnes en insuffisance rénale terminale, en termes d’augmentation de l’espérance de vie et d’amélioration de la qualité de vie. Dans un contexte de pénurie d’organes, les échecs de greffes aggravent le nombre grandissant de personnes en insuffisance rénale.

Aucune équation d’estimation de la fonction rénale n’a été spécifiquement développée pour les patients transplantés alors que cela pourrait permettre une prise de décision clinique optimale et ainsi la possibilité de mieux lutter contre l’échec de greffe.

Les équations actuelles d’estimation de la fonction rénale ont été développées sur des reins natifs3, ce qui a été critiqué4, car les receveurs de reins ont des facteurs spécifiques affectant leurs fonctions rénales, incluant les traitements immunosuppresseurs et les comorbidités liées à la transplantation.

L’équipe de recherche a cherché à créer une nouvelle équation d’estimation de la fonction rénale4 qui pourrait significativement améliorer le suivi et la gestion des patients transplantés du rein.

Plus de 15 000 patients ont été inclus dans la plus grande cohorte mondiale de patients transplantés, pour un total de 50 000 mesures de fonction rénale.

La nouvelle équation prend en compte l’âge, le sexe et la créatinine des receveurs. Les chercheurs ont montré que cette nouvelle équation était plus performante que les équations actuelles, quels que soient les centres, les pays, et les sous-populations de receveurs de rein.

« Les receveurs de rein ne partagent pas les mêmes caractéristiques que les patients avec des maladies rénales chroniques non transplantés » explique le Pr Alexandre Loupy, du Service de Néphrologie-transplantation rénale adultes à l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, et directeur d’une équipe de recherche Inserm, Université Paris Cité et directeur du Paris Institute for Transplantation and Organ Regeneration. « Les équations actuelles d’estimation de la fonction rénale, développées chez les reins natifs, ne sont pas donc pas entièrement adaptées aux receveurs de reins, ce qui empêche d’avoir un suivi optimal après la greffe. »

« Nous souhaitions avoir une approche mathématique pour développer la meilleure équation d’estimation de la fonction rénale pour les transplantés du rein » explique le Dr Marc Raynaud, mathématicien et directeur scientifique au sein du Paris Institute for Transplantation and Organ Regeneration. « Nous avons ensuite validé extensivement cette nouvelle équation dans de nombreux centres de greffe français, italiens, danois, croates, néerlandais, australiens, américains, etc. Nous avons veillé à ce que cette équation soit applicable à n’importe quelle personne transplantée du rein dans le monde. »

Cette nouvelle équation d’estimation de la fonction rénale pourrait améliorer la prise de décisions cliniques pour les transplantés du rein. L’équipe de recherche est par conséquent actuellement en train de travailler avec les agences médicales afin de promouvoir cette équation.

Alors que la Food and Drug Administration et l’Agence Européenne des Médicaments sont actuellement en train de considérer le déclin de la fonction rénale comme un critère de jugement prédisant l’échec de greffe5, cette nouvelle équation pourrait être utilisée au sein d’essais cliniques comme critère de jugement afin d’accélérer la recherche et l’identification potentielle de nouveaux traitements.

 

[1]  en collaboration avec les équipes du Paris Institute of Transplantation and Organ Regeneration

[2] formule permettant d’estimer la capacité du rein/greffon rénal à filtrer le sang

[3] rein qu’une personne possède depuis sa naissance, rein non transplanté.

[4] https://kidneyinternational-online.org/article/S0085-2538(23)00382-4/fulltext

[5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31473020/

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Détecter la survenue d’hallucinations auditives à partir de l’activité cérébrale de patients souffrant de schizophrénie

18 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les chercheurs ont pu mettre en évidence des activités cérébrales spécifiques, prédictives des hallucinations acoustico-verbales. Crédits Adobe Stock

Une étude conduite par Renaud Jardri, Professeur à l’Université de Lille et pédopsychiatre au CHU de Lille (Unité Inserm U-1172 Lille Neuroscience & Cognition), le Dr Philippe Domenech à l’Institut  du Cerveau (Inserm/CNRS/AP-HP/Sorbonne Université), et leurs collaborateurs, montre qu’il est possible de prédire la survenue des hallucinations auditives chez les patients schizophrènes grâce à la combinaison d’IRM fonctionnelle et d’algorithmes d’intelligence artificielle. Ces résultats, publiés dans Biological Psychiatry, ouvrent la voie au développement de nouvelles thérapies de neuromodulation et de neurofeedback en boucle fermée pour traiter ces hallucinations.

Les hallucinations auditives et verbales (AVH) sont malheureusement résistantes aux thérapeutiques conventionnelles chez près de 30% des patients atteints de schizophrénie. Elles se manifestent et sont ressenties de façon très variable, rendant d’autant plus difficile à la fois leur compréhension et leur traitement. Pour répondre à ces enjeux, les équipes de Renaud Jardri et Philippe Domenech ont cherché à développer une méthode de détection des épisodes hallucinatoires par imagerie cérébrale, robuste et facilement applicables à l’ensemble des patients.

Pour cela, ils ont développé une nouvelle approche d’IRM fonctionnelle combinée à des algorithmes d’intelligence artificielle sur la base des données obtenues dans un premier groupe de 23 patients atteints de schizophrénie. Ils ont ainsi pu mettre en évidence des activités cérébrales spécifiques, prédictives des hallucinations acoustico-verbales, à la fois chez un même patient, mais également entre patients. Ils ont ensuite validé la capacité de leur approche à être généralisée   à n’importe quel nouveau groupe  de  patient  souffrant  de  schizophrénie  grâce à une validation croisée de leurs résultats avec un second groupe de 34 patients schizophrènes, ainsi que chez des sujets témoins.

Les chercheurs ont ainsi validé l’efficacité de leur méthode à distinguer l’activité cérébrale associée aux hallucinations auditives de l’état de repos et d’un état d’activité associé à une tâche d’imagerie verbale, durant laquelle des volontaires sains imaginaient volontairement entendre des voix. Les chercheurs ont également pu montrer que cette détection des hallucinations auditives dépendait quasi-exclusivement d’une région cérébrale, centrée sur l’aire de Broca qui est classiquement connue pour son rôle dans la production des mots parlés.

Pour le Pr. Jardri, coordonnateur de l’étude : « Il s’agit d’une étape importante dans ce que l’on appelle la psychiatrie de précision, c’est-à-dire l’utilisation d’outils de caractérisation modernes, tels que l’imagerie cérébrale, afin de définir de nouvelles cibles thérapeutiques en psychiatrie. Dans le cas présent, nous souhaitons désormais guider des traitements à partir de ce nouvel outil   de capture fonctionnelle du symptôme et ainsi soulager les personnes souffrant d’hallucinations pharmaco-résistantes. Un essai thérapeutique doit justement démarrer sur la base de cette découverte dans les mois qui viennent au CHU de Lille afin de tester et valider ce nouveau champ d’application en psychiatrie ».

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Kétamine et dépression : un mécanisme de l’effet antidépresseur dévoilé

05 OCT 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

La dépression est le trouble psychiatrique le plus fréquent. Crédits : Adobe Stock

Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et médecins de l’AP-HP à l’Institut du Cerveau ont identifié l’un des mécanismes d’action de la kétamine qui permet d’expliquer ses effets antidépresseurs. L’équipe a testé ce traitement innovant, utilisé habituellement comme anesthésique, chez des patients atteints de dépression résistante d’intensité sévère. Grâce à la kétamine, ces derniers présentaient une capacité accrue à dépasser les croyances négatives qu’ils ont sur eux-mêmes et sur le monde – qui constituent un des symptômes de la maladie – lorsque des informations positives leurs étaient présentées. Ces résultats, publiés dans la revue JAMA Psychiatry, ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques dans la prise en charge des troubles de l’humeur résistants aux antidépresseurs.

La dépression est le trouble psychiatrique le plus fréquent : on estime que 5 à 15 % de la population française fera un épisode dépressif caractérisé au cours de sa vie. Toutes les tranches d’âge et tous les milieux sociaux sont touchés.

La maladie se caractérise par une tristesse et une perte des sensations hédoniques ne s’améliorant pas lors de l’expérience d’événements positifs. Les patients déprimés développent progressivement des croyances négatives sur eux-mêmes, le monde et le futur, évoluant parfois vers des idées suicidaires. Ces croyances négatives demeurent même lorsque le patient reçoit des informations positives.

Environ un tiers des personnes souffrant de dépression ne répondent pas aux antidépresseurs les plus couramment prescrits, conduisant au diagnostic de dépression résistante au traitement (TRD). Pour ces personnes, la recherche de nouveaux traitements efficaces une priorité.

La kétamine, un anesthésique couramment utilisé, a montré un effet sur la dépression résistante. Alors que les traitements antidépresseurs classiques mettent du temps avant d’agir (en moyenne trois semaines), la kétamine entraine un effet antidépresseur rapide, seulement quelques heures après son administration. Les mécanismes associés à cet effet antidépresseur d’action rapide sont encore méconnus.

Dans le but d’identifier ces mécanismes, le Dr. Hugo Bottemanne et l’équipe de recherche codirigée à l’Institut du Cerveau par le Pr. Philippe Fossati et la Dr Liane Schmidt, chercheuse Inserm, ont coordonné une étude clinique portant sur 26 patients résistants aux antidépresseurs (TRD) et 30 sujets contrôle.

Dans le protocole proposé, les patients et les sujets sains devaient d’abord estimer la probabilité de survenue dans leur vie de 40 évènements « négatifs » (par exemple, avoir un accident de voiture, être atteint d’un cancer, ou perdre son portefeuille).

Après avoir été informés des risques réels de leur survenue dans la population générale, patients et sujets sains étaient à nouveau interrogés pour estimer la probabilité que ces évènements surviennent dans leur vie. L’équipe de recherche s’est intéressée à la mise à jour des croyances face aux informations que les participants avaient reçues. Elle a montré que les sujets sains avaient tendance à mettre davantage à jour leurs croyances initiales après avoir reçu des informations factuelles et positives, ce qui n’était pas le cas dans la population de patients déprimés.

Dans la suite de l’étude, les patients TRD ont reçu trois administrations de kétamine à une posologie subanesthésique (0.5 mg/kg en 40 minutes) en une semaine. Seulement quatre heures après la première administration, la capacité des patients à mettre à jour leurs croyances face à des informations positives était accrue. Ils devenaient moins sensibles aux informations négatives, et retrouvaient une capacité à mettre à jour leurs connaissances comparable à celle des sujets témoins.

Par ailleurs, l’amélioration des symptômes dépressifs après le traitement par kétamine était prédite par ces changements dans la mise à jour des croyances, suggérant qu’il y aurait un lien entre l’amélioration clinique et les modifications de ce mécanisme cognitif. « Autrement dit, plus la capacité de mise à jour des croyances des patients était augmentée, plus l’amélioration des symptômes était importante », expliquent les chercheurs.

En conclusion, dans cette étude, les patients atteints de dépression résistante aux antidépresseurs présentent une diminution significative de leurs symptômes et deviennent plus réceptifs aux expériences « positives » après une semaine de traitement à la kétamine.

Ces travaux mettent pour la première fois en évidence un mécanisme cognitif potentiellement impliqué dans la temporalité d’action précoce de la kétamine. Ils ouvrent la voie vers de nouvelles recherches de thérapies antidépressives modulant les mécanismes de mise à jour des croyances.

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