Paris, 31 janvier 2013

D'où vient l'énergie nécessaire au transport dans les neurones ?
Le transport des molécules dans les prolongements des neurones, appelés axones, est un processus capital pour la survie de ces cellules et le bon fonctionnement du système nerveux. Celui-ci est assuré par des vésicules qui se déplacent rapidement grâce à des moteurs moléculaires qui ont besoin d'énergie. Au laboratoire « Signalisation, neurobiologie et cancer » (Institut Curie/CNRS/Inserm) situé à l'Institut Curie, l'équipe de Frédéric Saudou , directeur de recherche Inserm, montre que ces vésicules ont leur propre système de production d'énergie nécessaire à leur transport et ne dépendent pas des mitochondries, qui sont la source principale d'énergie pour les cellules. Ce mécanisme met en jeu la glycolyse, qui est la première étape de la transformation du glucose ainsi que la protéine huntingtine, mutée dans la maladie de Huntington, une pathologie neurodégénérative. Ces résultats sont publiés le 31 janvier 2013 dans la revue Cell.

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Paris, 3 août 2014

Pharmacologie : la structure d'un récepteur à la sérotonine dévoilée

La structure d'un récepteur à la sérotonine a été complétement décryptée pour la première fois grâce à la cristallographie. Cette étude, publiée en ligne dans Nature le 3 août 2014, ouvre la voie à la conception de nouveaux médicaments susceptibles de lutter contre la nausée, un des principaux effets secondaires des chimiothérapies et des anesthésies. Elle a été réalisée par une équipe de l'Institut de biologie structurale (CNRS/CEA/Université Joseph Fourier) et du laboratoire Physical chemistry of polymers and membranes (EPFL, Suisse) en collaboration avec des chercheurs des laboratoires Architecture et fonction des macromolécules biologiques (CNRS/Université Aix-Marseille), Dynamique structurale des macromolécules (CNRS/Institut Pasteur) et avec la société Théranyx.
Dans le cerveau, la communication entre les neurones est assurée notamment par des récepteurs, protéines de la membrane cellulaire, sur lesquels peuvent se lier des neurotransmetteurs. La sérotonine est l'un des neurotransmetteurs les plus connus. Elle est impliquée par exemple dans la biologie du cycle veille-sommeil, de la douleur ou de l'anxiété. Le récepteur à la sérotonine étudié fait partie de la famille des récepteurs-canaux « cys-loop », extrêmement importante au plan pharmacologique. Cette famille comprend notamment les récepteurs sur lesquels se fixe la nicotine, mais aussi les récepteurs cibles des antidépresseurs de type valium ou ceux des anesthésiques généraux.

Pour la première fois, les chercheurs ont établi la structure complète d'un récepteur à la sérotonine chez un mammifère, la souris, dont les récepteurs sont structurellement proches de ceux de l'Homme. Auparavant, les récepteurs de la famille "cys-loop" n'avaient pu être étudiés qu'à partir d'homologues présents chez certaines bactéries. Pour déterminer la structure complète du récepteur sérotoninergique, les chercheurs ont dû relever plusieurs défis, de sa production à partir de lignées cellulaires cultivées in vitro à sa purification et à sa cristallisation. Ils ont ensuite imagé la protéine par diffraction des rayons X et révélé la position et l'organisation de chacun des acides aminés qui composent sa structure.

Ce résultat permet de mieux comprendre le fonctionnement du récepteur, la manière dont il fixe la sérotonine et dont il transmet les signaux neuronaux. Il ouvre la voie à la conception de nouveaux médicaments susceptibles de lutter contre la nausée, un des principaux effets secondaires des chimiothérapies et des anesthésies. Élaborer une molécule directement à partir de la structure du récepteur permettrait de trouver rapidement un médicament capable de s'y fixer et d'y former des interactions1. Ce récepteur est également une cible potentielle pour d'autres troubles touchant le système nerveux digestif (le syndrome du côlon irritable par exemple) ou le système nerveux central (comme certains types de dépression).

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Paris, 14 août 2014

De la cellule rectale au neurone : les clés de la transdifférenciation

Comment une cellule spécialisée peut-elle changer d'identité ? Une équipe de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) s'est intéressée à un exemple naturel et 100% efficace de ce phénomène, appelé transdifférenciation. Ce processus, par lequel certaines cellules perdent leurs caractéristiques et acquièrent une nouvelle identité, pourrait être plus généralement impliqué dans la régénération de tissus ou d'organes chez les vertébrés, et constitue une piste prometteuse pour la médecine régénérative. Cette étude identifie le rôle d'acteurs épigénétiques dans cette conversion, souligne le caractère dynamique du processus et met en évidence les mécanismes clé pour l'efficacité de la transdifférenciation. Ces travaux, réalisés en collaboration avec l'Institut Curie1, sont publiés le 15 août 2014 dans la revue Science.
Notre organisme est constitué de cellules ayant acquis des caractéristiques au cours du développement et remplissant une fonction précise au sein de chaque organe : on parle de cellules différenciées. En règle générale les cellules maintiennent leur spécificité jusqu'à leur mort mais il a été prouvé que certaines cellules peuvent changer d'état et acquérir de nouvelles fonctions, un phénomène rare mais retrouvé dans de nombreuses espèces dit de « transdifférenciation ».
L'équipe a étudié ce processus chez C. elegans, un petit ver transparent, où une cellule rectale se transforme naturellement en moto-neurone. Ce passage d'un type cellulaire à un autre se fait sans division cellulaire et par une succession d'étapes bien définies qui aboutissent toujours au même résultat. Les chercheurs se sont intéressés aux facteurs qui rendent le processus de conversion aussi stable.
L'équipe avait déjà élucidé le rôle de plusieurs facteurs de transcription2 dans cette transdifférenciation. Mais ces nouveaux résultats ont mis en évidence le rôle d'acteurs dits « épigénétiques », c'est-à-dire capables de moduler l'expression des gènes. Deux complexes protéiques interviennent ainsi dans le mécanisme. Ces enzymes agissent sur une histone3 et lorsqu'une mutation altère leur action, la transdifférenciation est interrompue et la cellule rectale ne se transforme plus en neurone.
Les chercheurs ont observé que les deux complexes agissent à des étapes différentes et que leur rôle peut évoluer en fonction des facteurs de transcription auxquels ils sont associés. Ces résultats soulignent l'importance du bon enchaînement des actions de chacune de ces molécules : l'aspect dynamique du mécanisme de transdifférenciation est essentiel à sa stabilité.
La part respective des facteurs génétiques et épigénétiques dans les processus biologiques est un sujet  largement débattu. Ces travaux mettent en lumière les rôles respectifs de chacun des acteurs de la transdifférenciation : l'initiation et le déroulement sont assurés par les facteurs de transcription alors que les facteurs épigénétiques servent à garantir un résultat invariable. L'étude va même plus loin, montrant que dans des conditions « normales », les facteurs épigénétiques sont accessoires (même en leur absence la conversion se déroule relativement efficacement) mais qu'ils sont indispensables en cas de stress environnemental. Ils ont donc un rôle primordial pour maximiser l'efficacité du mécanisme et assurer sa stabilité face aux variations extérieures.
La transdifférenciation est un phénomène encore mal connu. Il pourrait être impliqué dans la régénération d'organes observée chez certains organismes, comme le triton capable de reconstruire le cristallin de son œil après une blessure. Ces résultats apportent de nouvelles clés pour comprendre comment contrôler ce processus et pourraient déboucher sur des thérapies prometteuses, notamment dans le domaine de la médecine régénérative.

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Paris, 30 mars 2014

La piste de la salive dans la génétique de l'obésité

AMY1, gène codant pour l'amylase salivaire est présent de manière répétée chez l'espèce humaine et peut varier de une à vingt copies en fonction des individus. Une diminution du nombre de copies de ce gène codant pour l'amylase salivaire (servant à digérer l'amidon, sucre complexe) favorise l'obésité. C'est ce que vient de découvrir une équipe internationale coordonnée par le professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS /Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille) (1). En effet, les chercheurs montrent que les personnes qui ont le plus petit nombre de copies du gène AMY1 (et ainsi peu d'enzyme amylase dans leur sang) ont un risque multiplié par 10 de devenir obèses. Chaque copie de ce gène en moins augmente de 20% le risque d'obésité. Ces travaux, publiés le 30 mars 2014 dans Nature Genetics, démontrent pour la première fois le lien génétique entre la digestion des glucides complexes et l'obésité.
Un milliard de personnes sont actuellement en surpoids. Si au niveau d'une population entière c'est l'environnement délétère qui favorise l'obésité, au niveau individuel les facteurs génétiques expliquent 70% du risque génétique des personnes prédisposées à l'obésité. Environ 5% des personnes très obèses portent une mutation d'un des gènes contrôlant l'appétit qui est suffisante pour les rendre obèses. Les études récentes pan-génomique (2) par puces à ADN ont identifié 70 gènes de l'obésité commune, mais leur impact est faible et n'explique qu'une petite partie du risque génétique (4%).

Pour aller plus loin, les chercheurs français et britanniques ont étudié des fratries suédoises discordantes pour l'obésité, analysant leur génome et les gènes du tissu adipeux différemment exprimés entre obèses et sujets de poids normal. Ils ont mis en évidence une région du chromosome 1, unique en son genre car elle contient un gène AMY1 codant pour l'amylase salivaire qui est présent dans une forme unique à l'espèce humaine. Au lieu d'avoir seulement deux copies de ce gène (un du père, un de la mère) le nombre de copies d'AMY1 varie de une à vingt copies. Depuis 10  000 ans, date du début de l'agriculture, le nombre de copies d'AMY1 a augmenté dans l'espèce humaine, témoignant de la sélection naturelle et de l'évolution humaine : l'amylase servant à digérer les sucres complexes (amidons), les hauts sécréteurs d'amylase salivaire sont dotés d'un avantage nutritionnel sélectif.  Les chercheurs ont remarqué que les personnes ayant le plus petit nombre de copies d'AMY1 (et ainsi peu d'enzyme amylase dans leur sang) ont un risque d'obésité multiplié par 10. Chaque copie d'AMY1 en moins augmente de 20% le risque d'obésité. A elle seule cette région du génome explique près de 10% du risque génétique.

Il existe 2 formes d'amylase, l'une produite par le pancréas et l'autre par les glandes salivaires et seule la forme salivaire semble associée à l'obésité. On ne connait pas encore pourquoi la déficience en amylase salivaire favorise l'obésité : deux hypothèses sont envisagées. D'une part la mastication des aliments et leur digestion partielle dans la bouche pourrait avoir un effet hormonal entraînant la satiété qui serait diminuée en cas de déficience en AMY1. D'autre part, la mauvaise digestion des amidons pourrait modifier la flore intestinale et ainsi contribuer indirectement à l'obésité voire au diabète comme le suggèrent les premières études du métabolome (3) réalisées chez des personnes à haute ou basse amylase salivaire. Ainsi les personnes à basse amylase salivaire ont une glycémie anormalement élevée quand on leur fait manger de l'amidon.

Ces résultats ouvrent une piste tout à fait nouvelle de la prédisposition génétique à l'obésité passant par la digestion des glucides complexes et leur action sur la flore bactérienne de l'intestin. Ils ouvrent des perspectives importantes de prévention et de traitement plus efficaces de l'obésité prenant en compte la digestion des aliments et leur devenir intestinal.

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