Paris, 14 août 2014

De la cellule rectale au neurone : les clés de la transdifférenciation

Comment une cellule spécialisée peut-elle changer d'identité ? Une équipe de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) s'est intéressée à un exemple naturel et 100% efficace de ce phénomène, appelé transdifférenciation. Ce processus, par lequel certaines cellules perdent leurs caractéristiques et acquièrent une nouvelle identité, pourrait être plus généralement impliqué dans la régénération de tissus ou d'organes chez les vertébrés, et constitue une piste prometteuse pour la médecine régénérative. Cette étude identifie le rôle d'acteurs épigénétiques dans cette conversion, souligne le caractère dynamique du processus et met en évidence les mécanismes clé pour l'efficacité de la transdifférenciation. Ces travaux, réalisés en collaboration avec l'Institut Curie1, sont publiés le 15 août 2014 dans la revue Science.
Notre organisme est constitué de cellules ayant acquis des caractéristiques au cours du développement et remplissant une fonction précise au sein de chaque organe : on parle de cellules différenciées. En règle générale les cellules maintiennent leur spécificité jusqu'à leur mort mais il a été prouvé que certaines cellules peuvent changer d'état et acquérir de nouvelles fonctions, un phénomène rare mais retrouvé dans de nombreuses espèces dit de « transdifférenciation ».
L'équipe a étudié ce processus chez C. elegans, un petit ver transparent, où une cellule rectale se transforme naturellement en moto-neurone. Ce passage d'un type cellulaire à un autre se fait sans division cellulaire et par une succession d'étapes bien définies qui aboutissent toujours au même résultat. Les chercheurs se sont intéressés aux facteurs qui rendent le processus de conversion aussi stable.
L'équipe avait déjà élucidé le rôle de plusieurs facteurs de transcription2 dans cette transdifférenciation. Mais ces nouveaux résultats ont mis en évidence le rôle d'acteurs dits « épigénétiques », c'est-à-dire capables de moduler l'expression des gènes. Deux complexes protéiques interviennent ainsi dans le mécanisme. Ces enzymes agissent sur une histone3 et lorsqu'une mutation altère leur action, la transdifférenciation est interrompue et la cellule rectale ne se transforme plus en neurone.
Les chercheurs ont observé que les deux complexes agissent à des étapes différentes et que leur rôle peut évoluer en fonction des facteurs de transcription auxquels ils sont associés. Ces résultats soulignent l'importance du bon enchaînement des actions de chacune de ces molécules : l'aspect dynamique du mécanisme de transdifférenciation est essentiel à sa stabilité.
La part respective des facteurs génétiques et épigénétiques dans les processus biologiques est un sujet  largement débattu. Ces travaux mettent en lumière les rôles respectifs de chacun des acteurs de la transdifférenciation : l'initiation et le déroulement sont assurés par les facteurs de transcription alors que les facteurs épigénétiques servent à garantir un résultat invariable. L'étude va même plus loin, montrant que dans des conditions « normales », les facteurs épigénétiques sont accessoires (même en leur absence la conversion se déroule relativement efficacement) mais qu'ils sont indispensables en cas de stress environnemental. Ils ont donc un rôle primordial pour maximiser l'efficacité du mécanisme et assurer sa stabilité face aux variations extérieures.
La transdifférenciation est un phénomène encore mal connu. Il pourrait être impliqué dans la régénération d'organes observée chez certains organismes, comme le triton capable de reconstruire le cristallin de son œil après une blessure. Ces résultats apportent de nouvelles clés pour comprendre comment contrôler ce processus et pourraient déboucher sur des thérapies prometteuses, notamment dans le domaine de la médecine régénérative.

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Paris, 30 mars 2014

La piste de la salive dans la génétique de l'obésité

AMY1, gène codant pour l'amylase salivaire est présent de manière répétée chez l'espèce humaine et peut varier de une à vingt copies en fonction des individus. Une diminution du nombre de copies de ce gène codant pour l'amylase salivaire (servant à digérer l'amidon, sucre complexe) favorise l'obésité. C'est ce que vient de découvrir une équipe internationale coordonnée par le professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS /Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille) (1). En effet, les chercheurs montrent que les personnes qui ont le plus petit nombre de copies du gène AMY1 (et ainsi peu d'enzyme amylase dans leur sang) ont un risque multiplié par 10 de devenir obèses. Chaque copie de ce gène en moins augmente de 20% le risque d'obésité. Ces travaux, publiés le 30 mars 2014 dans Nature Genetics, démontrent pour la première fois le lien génétique entre la digestion des glucides complexes et l'obésité.
Un milliard de personnes sont actuellement en surpoids. Si au niveau d'une population entière c'est l'environnement délétère qui favorise l'obésité, au niveau individuel les facteurs génétiques expliquent 70% du risque génétique des personnes prédisposées à l'obésité. Environ 5% des personnes très obèses portent une mutation d'un des gènes contrôlant l'appétit qui est suffisante pour les rendre obèses. Les études récentes pan-génomique (2) par puces à ADN ont identifié 70 gènes de l'obésité commune, mais leur impact est faible et n'explique qu'une petite partie du risque génétique (4%).

Pour aller plus loin, les chercheurs français et britanniques ont étudié des fratries suédoises discordantes pour l'obésité, analysant leur génome et les gènes du tissu adipeux différemment exprimés entre obèses et sujets de poids normal. Ils ont mis en évidence une région du chromosome 1, unique en son genre car elle contient un gène AMY1 codant pour l'amylase salivaire qui est présent dans une forme unique à l'espèce humaine. Au lieu d'avoir seulement deux copies de ce gène (un du père, un de la mère) le nombre de copies d'AMY1 varie de une à vingt copies. Depuis 10  000 ans, date du début de l'agriculture, le nombre de copies d'AMY1 a augmenté dans l'espèce humaine, témoignant de la sélection naturelle et de l'évolution humaine : l'amylase servant à digérer les sucres complexes (amidons), les hauts sécréteurs d'amylase salivaire sont dotés d'un avantage nutritionnel sélectif.  Les chercheurs ont remarqué que les personnes ayant le plus petit nombre de copies d'AMY1 (et ainsi peu d'enzyme amylase dans leur sang) ont un risque d'obésité multiplié par 10. Chaque copie d'AMY1 en moins augmente de 20% le risque d'obésité. A elle seule cette région du génome explique près de 10% du risque génétique.

Il existe 2 formes d'amylase, l'une produite par le pancréas et l'autre par les glandes salivaires et seule la forme salivaire semble associée à l'obésité. On ne connait pas encore pourquoi la déficience en amylase salivaire favorise l'obésité : deux hypothèses sont envisagées. D'une part la mastication des aliments et leur digestion partielle dans la bouche pourrait avoir un effet hormonal entraînant la satiété qui serait diminuée en cas de déficience en AMY1. D'autre part, la mauvaise digestion des amidons pourrait modifier la flore intestinale et ainsi contribuer indirectement à l'obésité voire au diabète comme le suggèrent les premières études du métabolome (3) réalisées chez des personnes à haute ou basse amylase salivaire. Ainsi les personnes à basse amylase salivaire ont une glycémie anormalement élevée quand on leur fait manger de l'amidon.

Ces résultats ouvrent une piste tout à fait nouvelle de la prédisposition génétique à l'obésité passant par la digestion des glucides complexes et leur action sur la flore bactérienne de l'intestin. Ils ouvrent des perspectives importantes de prévention et de traitement plus efficaces de l'obésité prenant en compte la digestion des aliments et leur devenir intestinal.

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APHASIE ET ACALCULIE / ARMELLE JACQUET-ANDRIEU

Aphasie et acalculie / Armelle Jacquet-Andrieu. In "Perspectives neuropsycholinguistiques sur l'aphasie - NeuroPsychoLinguistic Perspectives on Aphasia", colloque international organisé par l'Unité de Recherche Interdisciplinaire Octogone de l'Université Toulouse II-Le Mirail (France). Toulouse, 21-23 juin 2012.
Il existe peu d’études sur l’acalculie, trouble acquis du calcul arithmétique, pouvant être associé à l’aphasie. L’étude de Hécaen & al (1961), menée sur 183 patients aphasiques porteurs de troubles du calcul, commence avec les observations de Gall (1808), Lewandowski et Stadelmann (1908), etc. Henschen (1926) en précise l’anatomie fonctionnelle et distingue l’agraphie numérique (gyrus angulaire), l’aphasie des chiffres (base du pied de F3), et la faculté de calculer, « non localisable ». « L’acalculie amnésique » est associée aux troubles mnésiques. Considérés comme des précurseurs, Peritz (1918) et Sittig (1920) distinguent trois formes de troubles du calcul : visuelle, acoustique et idéatoire (perte de la nature de l’opération, son sens). Hermann et Potzl (1928), puis Langé (1933), Skroll et Stolbun (1933) pointent la représentation de l’espace et un désordre instrumental, lié à une désorganisation de la manipulation des « catégories d’orientation dans l’espace ». Singer et Low (1933) décrivent d’autres difficultés : saisir et/ou exprimer les rapports du tout à la partie, suivre une direction à partir d’un point donné, l’incidence possible d’une dissociation automatico-volontaire et des difficultés liées à la symétrie dans l’espace. Kleist (1934) définit l’alexie et l’agraphie des nombres et une forme « idéopraxique » de cette agraphie ; pour lui, l’acalculie est un trouble du calcul mental et il précise le rôle de l’espace pour l’attribution de la valeur des chiffres d’un nombre (unités, dizaines, etc.). L’apport de Lindquist (1935) sera de rapprocher acalculie et langage : description des fonctions linguistiques, visuelles, construction d’un espace pour le traitement des nombres, « acalculie constructive » (Krapf, 1937), et il évoque la perte de « l’idée du nombre » : l’acalculie est ici un trouble sémantique. Goldstein (1948) distingue un « trouble de l’abstraction », avec perte de la notion de « valeur » du nombre et un « trouble instrumental » lié aux fonctions visuelles. 
Dès les années 60, l’étude neuropsychologique de l’acalculie fournit d’autres réponses (Lechevalier & al, 2008), nous en présenterons quelques éléments clés : le modèle modulaire de McClokey & al (1985), affiné durant la décennie suivante (Pesenti & Séron, 2004), puis le triple code de Dehaene (1992), et nous lèverons une ambiguïté sur les notions de morphologie et syntaxe à propos de la construction des nombres, en relation avec le langage (Jacquet-Andrieu, 2001). 
Enfin, nous exposerons le cas d’un sujet atteint d’une aphasie mixte sévère, par AVC, avec alexie, sans agraphie, et une acalculie majeure associées : atteinte de la reconnaissance des chiffres entendus et/ou écrits, écriture, structuration morphologique des nombres, organisation des opérations arithmétiques dans l’espace et leur conduite procédurale. La patiente est professeur agrégé de mathématiques (expert), et nous avons observé une dissociation, non recensée dans la littérature, semble-t-il : elle résout des équations du 2nd degré mais pas une addition élémentaire, sauf à user d’une stratégie coûteuse sur le plan cognitivo-procédural.

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12 décembre 2007
 
Étude des bactéries : de nouveaux outils pour améliorer le traitement des données.
 
Le traitement des données issues des observations scientifiques est un outil majeur pour l’avancée des recherches. Dans ce domaine, le Laboratoire d'Informatique, de Modélisation et d'Optimisation des Systèmes (LIMOS, UMR 6158/CNRS-ST2I/Université Blaise Pascal Clermont-Ferrand) et le laboratoire clermontois « Biologie des protistes », (UMR-CNRS 6023 Université Blaise Pascal)  viennent de développer un système dédié à l’étude des bactéries.
 
Les micro-organismes (organismes non visibles à l’œil nu) représentent la plus grande diversité du monde vivant. Les bactéries pourraient représenter jusqu’à 6.1030 cellules au niveau des écosystèmes terrestres et aquatiques faisant d’eux la plus importante biomasse portée par la Terre. En outre, ces micro-organismes présentent une grande diversité et une flexibilité métabolique et morphologique leur permettant de s’adapter à de nombreuses niches écologiques même les plus extrêmes (absence d’oxygène, température supérieure à 100°C…). Leurs rôles dans le fonctionnement des écosystèmes et leur intérêt grandissant en biotechnologie nécessitent une meilleure connaissance de ces organismes.  Jusqu'à récemment, la mise en culture était une étape obligatoire dans l’identification et dans l’étude des microorganismes. Or, des travaux récents ont montré que seule une minorité de bactéries pouvait être isolée par les techniques de culture utilisées classiquement. Il est alors apparu nécessaire de développer de nouvelles technologies permettant d’accéder à la majorité non cultivée encore inconnue des communautés bactériennes.
 C’est dans ce contexte que les chercheurs clermontois ont développé un système de traitement de données innovant portant sur les populations bactériennes. Ces travaux permettront de faciliter l’identification et le suivi dynamique des bactéries, notamment de celles qui ont des capacités d’épuration de polluants comme les hydrocarbures. Ce système, appelé PhylArray permet de concevoir des biocapteurs (les biopuces ADN) permettant d’identifier et de suivre simultanément des centaines de milliers de bactéries différentes dans des écosystèmes complexes. Un ensemble de traitements et d'algorithmes sur les images de biopuces ADN acquises, permet l’analyse génétique des populations bactériennes, avec une meilleure spécificité et sensibilité que celle obtenue jusqu’alors avec en plus un aspect exploratoire unique.
Cette innovation a fait l’objet d’une publication dans la revue scientifique internationale Bioinformatics http://bioinformatics.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/btm392v1

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