Cinq avancées marquantes à l’Inserm en 2023

09 Jan 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Institutionnel et évènementiel | Santé publique

L’année 2023 s’achève et non sans succès pour la recherche à l’Inserm. Afin de commencer 2024 sous les meilleurs auspices, nous vous proposons de revenir sur cinq avancées scientifiques qui ont marqué 2023 et qui témoignent du dynamisme de la recherche au sein de l’institut et au bénéfice des patients. Nous en profitons pour vous présenter nos meilleurs vœux pour cette nouvelle année qui débute.
Novembre 2023. Une neuroprothèse permet à un patient atteint de la maladie de Parkinson de retrouver une marche fluide

Des troubles de la marche invalidants surviennent chez environ 90 % des personnes qui présentent un stade avancé de la maladie de Parkinson. Ces troubles résistent souvent aux traitements actuellement disponibles. Développer de nouvelles stratégies permettant aux patients de remarcher avec fluidité, en écartant le risque de chute, constitue donc une priorité pour les équipes de recherche qui travaillent sur cette maladie depuis de longues années.
En 2023, une équipe de recherche franco-suisse a ainsi conçu et testé une « neuroprothèse » destinée à corriger les troubles de la marche associés à la maladie de Parkinson. Dans une étude publiée dans Nature Medicine, les scientifiques de l’Inserm et du CHUV (Lausanne) détaillent le processus de développement de la neuroprothèse utilisée pour traiter un premier patient atteint de la maladie de Parkinson. Ils décrivent comment, grâce à ce dispositif, celui-ci est parvenu à retrouver une marche fluide, confiante et sans chute.
Toutefois, à ce stade, ce concept thérapeutique a démontré son efficacité seulement chez une personne. L’implant doit encore être optimisé pour un déploiement à grande échelle.

Pour en savoir plus : https://presse.inserm.fr/percee-majeure-dans-le-traitement-de-la-maladie-de-parkinson-une-neuroprothese-permet-de-restaurer-une-marche-fluide/67716/

 
Novembre 2023 – Une thérapie par ultrasons non invasive efficace dans le traitement des maladies des valves cardiaques
Actuellement, le traitement des maladies des valves cardiaques repose sur le remplacement de la valve dysfonctionnelle par une prothèse artificielle. Cette intervention ne peut toutefois pas être proposée à tous les patients, compte tenu de son caractère invasif.
Trouver une alternative thérapeutique représente donc un enjeu de taille pour la recherche. Une équipe issue des laboratoires académiques français de l’Inserm a récemment développé et testé une nouvelle approche appelée « thérapie par ultrasons non invasive ».
Cette technologie permet de réparer la valve aortique grâce à l’action précise et mécanique d’ultrasons focalisés de haute énergie délivrés par un dispositif appliqué sur le thorax du patient, dans le but d’assouplir la valve et d’améliorer ainsi son ouverture.

L’étude, publiée dans The Lancet en 2023, rapporte l’efficacité d’un essai clinique réalisé sur un échantillon de 40 patients, avec une amélioration significative de leur fonction cardiaque, ainsi qu’une amélioration de leur qualité de vie.
Le dispositif appelé Valvosoft® fait actuellement l’objet d’études cliniques de sécurité et d’efficacité. Il n’a pas encore reçu d’autorisation de mise sur le marché et est pour le moment destiné exclusivement aux études cliniques.
Pour en savoir plus : https://presse.inserm.fr/une-therapie-par-ultrasons-non-invasive-efficace-dans-le-traitement-des-maladies-des-valves-cardiaques/67796/

Mars 2023. Coqueluche : un nouveau vaccin intranasal sûr et plus efficace
Hautement infectieuse et potentiellement mortelle chez le nourrisson, la coqueluche, causée par la bactérie Bordetella pertussis, continue de circuler largement à travers le monde. En effet, si les vaccins utilisés actuellement protègent contre l’apparition des symptômes, ils ne permettent pas d’empêcher la transmission bactérienne entre individus, ni l’infection qui en résulte.
En 2023, une équipe de recherche internationale a montré, dans un essai clinique de phase 2, l’efficacité et la sûreté chez l’adulte d’un nouveau vaccin nasal contre la coqueluche.
Ces résultats suggèrent que ce nouveau vaccin, capable d’empêcher la colonisation bactérienne des voies respiratoires, constituerait un atout pertinent pour briser les chaînes de transmission épidémiques de la maladie.
Les 300 participants à cette étude étant tous des adultes, une étude a ensuite été lancée, et est en cours, pour évaluer plus spécifiquement l’efficacité et l’innocuité de ce vaccin chez les enfants en âge d’aller à l’école, lieu critique de transmission de la maladie.
Pour en savoir plus : https://presse.inserm.fr/contre-la-coqueluche-et-sa-transmission-un-nouveau-vaccin-intranasal-sur-et-plus-efficace/66672/

Mars 2023. Nouvelle étape franchie dans le développement d’un vaccin efficace contre l’asthme allergique
Les acariens sont la bête noire des personnes souffrant d’asthme allergique (qui représentent 50 % des cas d’asthme). Cette maladie chronique est responsable d’une inflammation des bronches et d’une gêne respiratoire lorsqu’un allergène – comme les acariens – est inhalé. Les symptômes sont déclenchés par une surproduction d’anticorps immunoglobulines E (IgE) et de protéines dites « cytokines de type 2 », appelés les IL-4 et IL-13.
A l’heure actuelle, les corticoïdes inhalés sont les médicaments de référence pour contrôler l’asthme. Cependant, dans le cas d’asthme allergique sévère, ce traitement ne suffit pas toujours. Il faut alors avoir recours à des traitements par anticorps monoclonaux thérapeutiques ciblant justement les IgE ou les voies IL-4 et IL-13. Or ces médicaments sont très onéreux et contraignent les patients à effectuer des injections pendant des années, voire tout au long de leur vie.
Une équipe de recherche a donc développé un vaccin qui induit la production d’anticorps qui s’attaquent justement aux cytokines IL-4 et IL-13, et confère une protection durable dans des modèles d’asthme allergique. Les résultats, publiés dans la revue Allergy, ouvrent la voie à l’organisation d’un essai clinique.
Pour en savoir plus : https://presse.inserm.fr/nouvelle-etape-franchie-dans-le-developpement-dun-vaccin-efficace-contre-lasthme-allergique/66637/


 
Juin 2023. Cannabis :  enfin un traitement contre l’addiction ?

La France compte l’un des plus hauts niveaux de consommation de cannabis au monde : près de 40 % des jeunes de 17 ans indiquent par exemple une consommation au cours de l’année écoulée.
Le THC, abréviation de « tétrahydrocannabinol », est le composé qui entraîne la majorité des effets psychoactifs du cannabis, tels que l’euphorie et l’altération de la perception.
En 2023, une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm[1] a publié les résultats d’un essai clinique de phase 2 dans la revue Nature Medicine. Ceux-ci révèlent l’efficacité d’un traitement de l’addiction au cannabis, qui a été testé sur 26 participants. Baptisé AEF0117, ce médicament inhibe le récepteur CB1 situé sur les neurones, où se fixe la molécule THC du cannabis.
Résultats : non seulement AEF0117 a atténué les effets liés à l’addiction, mais il a aussi réduit chez les participants l’envie de consommer. Ceci, sans induire un sevrage ou des effets indésirables notables. Il reste maintenant à déterminer la dose la plus efficace du médicament puis à confirmer ses bénéfices, dans le cadre d’un essai sur un éventail plus large de participants.
[1] Cette étude a été portée par la société bordelaise Aelis Farma

Retrouvez le livret « Les avancée scientifiques 2023 », une sélection de découvertes passionnantes majeures, dans tous les champs de la recherche biomédicale, de l’échelle moléculaire à l’étude des populations : mécanismes biologiques, génétique, neurologie, cancers, métabolisme, épidémiologie…

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Découverte de nouveaux mécanismes à l’origine de la migraine

17 Déc 2018 | Par Inserm (Salle de presse) |

Biologie cellulaire, développement et évolution | Génétique, génomique et bio-informatique | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Des chercheurs du CNRS, d’Université Côte d’Azur et de l’Inserm ont mis en évidence un nouveau mécanisme lié à l’apparition de la migraine. En effet, une mutation génétique induit le dysfonctionnement d’une protéine normalement capable d’inhiber une activité électrique provoquant des crises migraineuses. Leurs résultats, publiés dans la revue Neuron le 17 décembre, ouvrent la piste pour l’élaboration d’antimigraineux.

Alors que 15% de la population adulte dans le monde est touchée par la migraine, aucun traitement curatif efficace sur le long terme n’a pour le moment été mis sur le marché. Les crises migraineuses sont liées, entre autres, à l’hyperexcitabilité électrique des neurones sensoriels. Leur activité électrique est contrôlée par des protéines génératrices de courant appelées canaux ioniques, et notamment par le canal TRESK qui a une fonction inhibitrice sur l’activité électrique. Or, les chercheurs ont montré qu’une mutation du gène codant pour cette protéine entraine sa scission en deux protéines dysfonctionnelles : l’une est inactive et l’autre, en ciblant d’autres canaux ioniques (K2P2.1) stimule fortement l’activité électrique des neurones, provoquant des crises migraineuses.
Si les chercheurs avaient déjà mis en évidence le caractère héréditaire des migraines, ils n’en connaissaient pas le mécanisme. En démontrant que la scission de TRESK induit l’hyperexcitabilité des neurones sensoriels et le déclenchement de la migraine, ces travaux, menés à l’Institut de biologie Valrose (CNRS/Inserm/Université Côte d’Azur), constituent une nouvelle piste de recherche pour l’élaboration d’antimigraineux. Ils font l’objet d’un brevet1 : l’idée est de cibler les canaux K2P2.1 afin de réduire l’activité électrique des neurones, prévenant ainsi le déclenchement de migraines.
De plus, les chercheurs proposent que ce mécanisme inédit, provoquant la formation de deux protéines au lieu d’une seule, soit maintenant considéré pour étudier d’autres maladies liées à des mutations génétiques ainsi que pour leur diagnostic.
 
1 Brevet PCT/EP2018/067581 “Methods and compositions for treating migraine”

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Une thérapie par ultrasons non invasive efficace dans le traitement des maladies des valves cardiaques

24 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Technologie pour la sante

Actuellement, le traitement des maladies des valves cardiaques repose sur le remplacement de la valve dysfonctionnelle par une prothèse artificielle. Cette intervention ne peut toutefois pas être proposée à tous les patients compte tenu de son caractère invasif. Dans une nouvelle étude, un groupe de chercheurs et chercheuses issus de laboratoires communs à l’Inserm, à l’ESPCI Paris, au CNRS et à Université Paris Cité, en étroite collaboration avec la start-up Cardiawave[1] spin off de l’Hôpital européen Georges Pompidou et du laboratoire Physique pour la Médicine Paris (Inserm/CNRS/ESPCI/PSL), rapportent pour la première fois l’efficacité clinique d’une thérapie « non invasive » par ultrasons focalisés. L’essai clinique, réalisé sur un échantillon de 40 patients, a permis d’améliorer de façon significative la santé de ces derniers. Les résultats sont publiés dans The Lancet.
Notre cœur bat environ 70 fois par minute au repos soit plus de 100 000 fois par jour. Il propulse le sang dans l’organisme à raison de 4 à 5 litres par minute. C’est pourquoi avec l’âge, le cœur vieillit, les artères et les valves peuvent s’abîmer[2]. Plus de 10 millions de personnes sont atteintes de rétrécissement aortique calcifié (RAC) en Europe et aux États-Unis, dont 2 millions de cas sévères notamment chez les personnes âgées. Dans cette maladie, la valve aortique (positionnée entre la pompe cardiaque et le système vasculaire) se calcifie, devient rigide et ne peut plus s’ouvrir correctement, aboutissant à l’insuffisance cardiaque ou à la mort subite. Aujourd’hui, le seul traitement existant consiste au remplacement de la valve défectueuse par une prothèse artificielle, par chirurgie à cœur ouvert via une chirurgie percutanée par voie artérielle. Cependant, un nombre important de patients ne sont pas éligibles à ces interventions invasives, en raison de comorbidités sévères et d’une espérance de vie limitée.
Trouver une alternative thérapeutique pour ces patients représente un enjeu de taille pour la recherche. Ainsi, une équipe de recherche issue des laboratoires académiques français de l’Inserm a développé et testé une nouvelle approche appelée « thérapie par ultrasons non invasive » (ou NIUT). Après avoir validé le concept, la technologie a été développée par la société Cardiawave, start-up spin off d’une collaboration entre l’hôpital européen Georges-Pompidou (AP-HP) et des laboratoires communs à l’Inserm, à l’ESPCI et au CNRS (Institut physique pour la médecine Paris et Institut Langevin).
Cette approche repose sur une technologie qui permet de réparer la valve aortique grâce à l’action précise et mécanique d’ultrasons focalisés de haute énergie délivrés par un dispositif appliqué sur le thorax du patient, dans le but d’assouplir la valve et d’améliorer ainsi son ouverture.
Un essai clinique a été réalisé sur un échantillon de 40 patients atteints de formes sévères de la maladie répartis dans trois sites cliniques en France (Hôpital européen Georges-Pompidou, AP-HP, Paris), aux Pays-Bas (Hôpital Amphia, Breda) et en Serbie (Centre clinique universitaire de Serbie, Belgrade). Ils ont été traités en une seule séance, avec des suivis programmés à 1, 3, 6, 12 et 24 mois.
À la fin du suivi, les scientifiques ont pu observer :
* aucun décès ni événements graves (infarctus, AVC, troubles du rythme sévères) liés à l’intervention ;
* une amélioration significative de la fonction cardiaque (confirmée dès 6 mois après le traitement par le dispositif, reflétée notamment par une augmentation de 10 % de la surface moyenne de la valve aortique) ;
* une amélioration considérable de la qualité de vie ; une amélioration des symptômes d’insuffisance cardiaque[3]: capacités physiques, essoufflement à l’effort. Un des tests consiste par exemple à mesurer la distance parcourue en marchant 6 minutes (6-minute walking test).

La valve aortique est composée de plusieurs feuillets (3 le plus souvent) qui, lorsqu’ils se calcifient, empêchent sa bonne ouverture. Après traitement par ultrasons, on observe une amélioration significative de la surface d’ouverture de la valve aortique représentée ici sur l’image de droite.
« Ces résultats prometteurs représentent un changement de paradigme pour le traitement du rétrécissement aortique calcifié », explique Emmanuel Messas, investigateur principal de l’étude clinique.
« Ils montrent que cette approche innovante est faisable et sûre, et a permis d’améliorer de façon significative les paramètres hémodynamiques et cliniques ainsi que la qualité de vie des patients participant à l’essai clinique », ajoute Mickaël Tanter, directeur de recherche Inserm au laboratoire Physique pour la médecine à Paris.
« Si son efficacité est confirmée, cette technologie pourrait représenter un immense espoir pour des millions de patients souffrant de formes sévères de RAC et qui se trouvent actuellement dans une impasse thérapeutique », explique Mathieu Pernot, directeur de recherche Inserm au sein du laboratoire Physique pour la médecine.
Le dispositif appelé Valvosoft® fait actuellement l’objet d’études cliniques de sécurité et d’efficacité. Il n’a pas encore reçu d’autorisation de mise sur le marché (marquage CE…) et est pour le moment destiné exclusivement aux études cliniques.
 
Ce projet a été soutenu par le Programme des investissements d’avenir dans le cadre du Concours mondial d’innovation. Il a également bénéficié d’aides publiques gérées par l’Agence nationale de la recherche et du programme Horizon 2020, instruments PME de la Commission européenne.
[1]Cette étude a été portée par Cardiawave, start-up spin-off des laboratoires Institut Langevin (Inserm/CNRS/ESPCI) et Physique pour la médicine Paris (Inserm/CNRS/ESPCI/PSL)
[2] Source : Fédération française de cardiologie
[3]Le score de la New York Heart Association (NYHA) de mesure de la gravité de l’insuffisance cardiaque s’est amélioré ou stabilisé chez 96 % des patients (n = 24) ; et le score moyen du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) – autre score de mesure de la gravité de l’insuffisance cardiaque – s’est amélioré de 33 %.

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Une nouvelle méthode ouvre la voie à l’étude des protéines à séquence répétée

*         PUBLIÉ LE : 24/04/2018 TEMPS DE LECTURE : 4 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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Certaines pathologies – c’est notamment le cas de la maladie de Huntington – sont causées par des protéines présentant un nombre anormalement élevé de répétitions d’un même acide aminé. La structure protéique adoptée au niveau de ces répétitions est désordonnée et non accessible aux outils d’analyse actuels. Mais à Montpellier, l’équipe de Pau Bernadó vient de mettre au point une nouvelle méthodologie permettant de s’affranchir de cette limite. Ce travail ouvre la voie à une meilleure compréhension de la maladie de Huntington, mais également à l’étude d’autres maladies héréditaires associées à ce type de phénomène.

Les protéines sont formées d’une combinaison de 20 acides aminés. Chez les eucaryotes, environ 15% des protéines présentent des séquences composées de la répétition d’un seul acide aminé. Ces répétitions confèrent une certaine plasticité aux protéines mais, dans un petit nombre de cas, les parties répétées s’étendent. Cela entraîne l’agrégation de la protéine concernée et son dysfonctionnement.
Ainsi, la maladie de Huntington est provoquée par la présence d’une protéine, la huntingtine, présentant un nombre anormalement élevé de répétitions de l’acide aminé glutamine. Habituellement, la glutamine est répétée autour de 20 fois dans cette protéine. Mais un défaut dans la réplication de l’ADN peut conduire le nombre de glutamines à augmenter de génération en génération. La maladie de Huntington se développe lorsque le nombre de répétitions dépasse 35, et ce de façon d’autant plus précoce que le nombre de glutamines est élevé : une personne porteuse d’une huntingtine présentant 38 répétitions de la glutamine déclarera la maladie à un âge très avancé, alors que dans les formes juvéniles de la maladie la protéine est caractérisée par 55, voire 100 répétitions de l’acide aminé.

Un seuil pathologique du nombre de répétitions
« Le nombre de 35 répétitions apparaît comme un seuil au-delà duquel la protéine se comporte anormalement, explique Pau Bernadó du centre de biochimie structurale* à Montpellier. Notre hypothèse est qu’au-delà de cette limite, la protéine change de structure et voit sa fonction altérée. Cependant, tester cette hypothèse se heurte à un obstacle méthodologique : les outils actuels ne permettent pas d’étudier ce type de protéine ». En effet, la partie polyglutaminique de la protéine ne se replie pas ; elle reste désordonnée et n’est pas accessible à la cristallographie classiquement utilisée pour déterminer la structure 3D des protéines. Une autre méthode, la spectroscopie par résonnance magnétique nucléaire (RMN), permet d’accéder à la structure de protéines non repliées : elle est déduite de la fréquence de résonnance des atomes, fréquence qui est spécifique de chaque atome et varie en fonction de son environnement proche. Néanmoins cette méthode est de peu d’utilité dans le cas des séquences répétées puisque tous les acides aminés sont identiques : toutes les glutamines apparaissent sur une région très réduite du spectre, rendant difficile son attribution.

Marquer individuellement chaque glutamine

Zoom sur la partie du spectre de RMN de la protéine huntingtine contenant la séquence polyglutaminique. La méthode développée par l’équipe de Pau Bernadó permet de marquer individuellement les glutamines (notées Q) et de les identifier à l’intérieur d’un ensemble autrement indifférencié (en gris). Chaque pic correspond à un acide-aminé.
C’est pour mettre au point une méthodologie permettant d’étudier la structure des huntingtines normales et pathologiques, que Pau Bernadó a bénéficié d’un financement du Conseil européen de la recherche (ERC). Deux ans de travail ont été nécessaires pour réaliser la preuve de concept publiée en mars dernier dans la revue Angewandte Chemie International Edition. Ce chercheur et son équipe ont combiné deux méthodes (synthèse de protéine in vitro et ARNt suppresseurs de codons non-sens) pour marquer individuellement chaque glutamine et pouvoir ainsi les identifier sur les spectres issus de la RMN. En réitérant l’opération sur chaque glutamine présente, il est possible d’obtenir la structure de la partie polyglutaminique et d’étudier l’impact du nombre de glutamines répétées sur cette structure.

Une fenêtre sur le monde des protéines à séquences répétées
Cette nouvelle méthodologie ouvre de nombreuses perspectives pour l’étude des protéines avec répétitions, encore peu documentées. Les répétitions de la glutamine sont à l’origine d’au moins dix autres maladies neurodégénératives comme la maladie de Kennedy et autres pathologies neuromusculaires, avec des seuils de répétitions pathologiques très similaires. Par ailleurs, beaucoup de protéines comportant des répétitions d’acides aminés sont impliquées dans des fonctions biologiques importantes. Mieux cerner le monde encore opaque des protéines répétées permettra de mieux comprendre leur comportement et d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Note
* unité 1054 Inserm/CNRS/Université de Montpellier, Centre de biochimie structurale (CBS), équipe Structure et fonction de protéines hautement flexibles, Montpellier
Source
A Urbanek et coll. A general strategy to access structural information at atomic resolution in polyglutamine homorepeats. Angew Chem Int, édition en ligne du 7 mars 2018

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