Mieux comprendre les mécanismes de progression des lésions rénales à l’origine de l’insuffisance rénale chronique

| 23 JANV. 2019 - 14H44 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


L’équipe du Dr Guillaume Canaud, praticien hospitalo-universitaire à l’hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP et à l’Université Paris Descartes, et chercheur à l’Inserm (INEM l’Institut Necker Enfants Malades – Centre de médecine moléculaire), a étudié, en collaboration avec celle du Pr Bonventre du Brigham and Women’s hospital – Harvard Medical School (Boston, USA), les mécanismes impliqués dans la progression de la fibrose des reins qui entraîne à terme une insuffisance rénale chronique. Ces travaux, qui ont été publiés dans la revue Science Translational Medicine le 23 janvier 2019, participent à l’identification d’une cible thérapeutique potentielle.

Les reins, à l’instar d’autres organes, ont la capacité inhérente de récupérer d’une agression aiguë (insuffisance rénale aiguë). En effet après agression (toxique par exemple), les cellules dites « épithéliales tubulaires », qui constituent la structure fonctionnelle des reins, meurent. Les cellules survivantes vont se mettre à proliférer de manière très intense pour repeupler en environ trois semaines les reins (réponse rénale dite adaptée). Cependant, si l’agression rénale est sévère ou prolongée, les cellules tubulaires n’arrivent pas à suffisamment proliférer pour compenser les pertes initiales. Ces cellules vont se mettre synthétiser des facteurs qui favorisent l’apparition de cicatrices fibreuses (fibrose) dans les reins (réponse rénale dite inadaptée). Cette fibrose sera responsable d’une altération de la fonction rénale, c’est-à-dire d’une insuffisance rénale chronique. Une fois ces mécanismes mis en place, la maladie rénale chronique, irréversible, s’auto entretient et progresse d’elle-même.

Les mécanismes cellulaires impliqués dans l’apparition de la fibrose rénale sont très mal connus.

L’équipe du Dr Guillaume Canaud, praticien hospitalo-universitaire à l’hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP et à l’Université Paris Descartes, et chercheur à l’Inserm (INEM l’Institut Necker Enfants Malades – Centre de médecine moléculaire), a cherché, en collaboration avec celle du Pr Bonventre (Brigham and Women’s hospital – Harvard Medical School, Boston) à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la progression de la fibrose rénale.
En utilisant divers modèles murins expérimentaux de fibrose rénale, les chercheurs ont montré qu’au cours de la réponse rénale dite inadaptée, les cellules épithéliales tubulaires :
> n’avaient plus la capacité de se multiplier correctement (arrêt du cycle cellulaire) ;
> acquièrent un aspect de cellules sénescentes (ou vieillissantes) ;
> recrutent une voie de signalisation, appelée TOR-autophagy spatial coupling compartement (TASCC). En utilisant ce procédé, les cellules tubulaires se mettent à dégrader anormalement leurs organelles (autophagie) pour créer de l’énergie qui servira à la sécrétion de facteurs favorisant la fibrose des reins.
Enfin, les chercheurs ont mis en évidence que cette séquence d’évènements était induite par le recrutement d’une protéine appelée cycline G1, qui va provoquer l’arrêt du cycle cellulaire (impossibilité de proliférer normalement), le recrutement de TASCC, la sécrétion de facteurs favorisant la fibrose rénale, et ainsi la progression de la maladie rénale chronique.

Les chercheurs ont également montré que ces évènements se produisaient au cours des fibroses hépatiques et pourraient ainsi représenter une cible thérapeutique potentielle pour tout type de fibroses.
Cette étude a été financée par l’AP-HP, l’Université Paris Descartes, la Société française de néphrologie, la Fondation Bettencourt-Schueller, la Fondation Day Solvay, Emmanuel Boussard Foundation, Philippe Foundation, Safra Foundation et les National Institutes of Health (NIH).

 DOCUMENT        inserm        LIEN

Les pouvoirs extraordinaires des bactéries visualisés en direct

COMMUNIQUÉ | 23 MAI 2019 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT

Population de bactéries résistantes aux antibiotiques visualisées en microscopie à fluorescence en cellules vivantes. Cette population d’Escherichia coli possède un plasmide conjugatif qui code la protéine TetA (en rouge), une pompe à efflux responsable de la résistance à la tétracycline (en vert). On voit une claire anti-corrélation entre la présence de TetA et la présence de tétracycline dans les cellules. Bien que génétiquement identiques certaines bactéries parviennent à produire TetA et rejeter la tétracycline, lorsque d’autres accumulent l’antibiotique et ne parviennent pas à développer la résistance.©Christian Lesterlin

La dissémination globale de résistances aux antibiotiques est un problème majeur de santé publique et une priorité de la recherche internationale en microbiologie. Dans ses travaux à paraître dans Science, Christian Lesterlin, chercheur Inserm au sein du laboratoire ” Microbiologie moléculaire et biochimie structurale “(CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1) à Lyon, a pu filmer avec son équipe le processus d’acquisition de l’antibiorésistance en temps réel, et a découvert un acteur essentiel mais inattendu dans son maintien et dans sa dissémination au sein des populations bactériennes.

Cette dissémination de l’antibiorésistance est en grande partie due à la capacité qu’ont les bactéries d’échanger du matériel génétique par un processus appelé conjugaison bactérienne. Le séquençage systématique de souches pathogènes ou environnementales a permis d’identifier une grande variété d’éléments génétiques transmissibles par conjugaison et porteurs des résistances à la plupart, sinon à toutes les classes d’antibiotiques actuellement utilisés dans les traitements cliniques. En revanche, le processus de transfert in vivo du matériel génétique d’une bactérie à l’autre, le temps nécessaire à l’acquisition de cette résistance une fois le nouveau matériel génétique reçu et l’effet des molécules antibiotiques sur cette résistance étaient encore inconnus.

Une visualisation en temps réel
Les chercheurs ont choisi d’étudier l’acquisition de la résistance de la bactérie Escherichia coli à un antibiotique couramment utilisé, la tétracycline en mettant une bactérie sensible à l’antibiotique en présence d’une bactérie résistante. Des études précédentes ont montré que cette résistance repose sur sa capacité à évacuer l’antibiotique avant qu’il n’ait pu jouer son rôle destructeur grâce à des “pompes à efflux” situées sur sa membrane. Ces pompes à efflux spécifiques, sont capables d’éjecter les molécules antimicrobiennes en dehors de bactéries, leur conférant ainsi un certain niveau de résistance.
Dans cette expérience, la transmission de l’ADN d’une “pompe à efflux” spécifique – la pompe TetA – a été observée entre une bactérie résistante et une bactérie sensible par marquage fluorescent.  Grâce à l’apport de la microscopie en cellule vivante, il suffisait alors de suivre la progression de la fluorescence pour voir, la manière dont l’ADN de la “pompe” migrait d’une bactérie à l’autre et comment il s’exprimait chez la bactérie receveuse.

Les chercheurs ont ainsi mis en évidence qu’en 1 à 2 heures seulement, le fragment d’ADN simple brin de la pompe à efflux était transformé en ADN double brin puis traduit en protéine fonctionnelle, conférant ainsi la résistance à la tétracycline à la bactérie receveuse.
 
Le transfert d’ADN des bactéries donneuses (vertes) aux bactéries receveuses (rouges) est révélé par l’apparition de foyers de localisation rouges. L’expression rapide des gènes nouvellement acquis est quant à elle révélée par la production de fluorescence verte dans les bactéries receveuses. Crédit vidéo : Christian Lesterlin/Inserm

Comment la résistance s’organise-t-elle en présence d’antibiotique?
Le mode d’action de la tétracycline est bien connu des scientifiques : elle entraine la mort des bactéries en se fixant sur leur machinerie traductionnelle bloquant ainsi toute possibilité de produire des protéines. En suivant ce raisonnement, lorsque l’antibiotique est introduit dans le milieu de culture précédent, la pompe à efflux TetA ne devrait pas être produite et les bactéries devraient mourir. Pourtant, les chercheurs ont observé que paradoxalement, les bactéries étaient capables de survivre et de développer la résistance efficacement, suggérant l’implication d’un autre facteur essentiel au processus d’acquisition de résistance.

Les scientifiques ont découvert que ce phénomène s’explique par l’existence d’une autre pompe à efflux présente chez quasiment toutes les bactéries : la pompe AcrAB-TolC. Bien que cette pompe généraliste soit moins efficace que la pompe TetA, elle évacue tout de même un peu d’antibiotique hors de la cellule. Les bactéries peuvent ainsi maintenir une activité minimale de synthèse protéique. Ainsi, si la bactérie a la chance d’avoir reçu un gène de résistance par conjugaison, alors la pompe TetA est produite, et la bactérie devient durablement résistante.

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives dans la recherche de mécanismes similaires chez d’autres bactéries que E.coli, et pour différents antibiotiques. “On pourrait même penser à une thérapie combinatoire qui allierait l’antibiotique et une molécule capable d’inhiber cette pompe généraliste. Même s’il est encore trop tôt pour envisager l’utilisation d’un tel inhibiteur dans une perspective thérapeutique, cette possibilité fait actuellement l’objet de nombreuses études car elle permettrait de réduire l’antibiorésistance, et d’empêcher sa dissémination aux différentes espèces de bactéries” conclut Christian Lesterlin.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Une nouvelle voie pour moduler la réponse immunitaire anti-tumorale

| 14 NOV. 2018 - 17H57 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
CANCER

Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Paris-Sud, de Gustave Roussy et de l’Institut Curie ont identifié un nouvel acteur dans la régulation de l’expression du gène PD-L1 : il s’agit du complexe eIF4F dont le rôle est de contrôler la fabrication des protéines.
Ce complexe pourrait devenir un marqueur prédictif de réponse aux traitements par immunothérapie. Par ailleurs, les chercheurs montrent pour la première fois qu’en inhibant ce complexe eIF4F, on obtient un effet anti-tumoral qui est lié à la diminution de l’expression de PD-L1, et qui fait donc intervenir le système immunitaire.

Ils espèrent pouvoir utiliser des inhibiteurs d’eIF4F comme agents anti-cancéreux dans le futur, seuls ou plus probablement en combinaison avec d’autres traitements.

Le système immunitaire, qui assure notre défense contre les maladies, paraissait désarmé il y a encore quelques années pour combattre le cancer. Les avancées en immunothérapie permettent de corriger cette déficience : il est désormais possible d’apprendre au système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules cancéreuses. Les lymphocytes retrouvent alors leur capacité initiale à combattre la tumeur au lieu de la protéger.
Exprimée à la surface des lymphocytes T, la molécule PD-1 (programmed cell death) se lie à une autre molécule présente à la surface de certaines cellules tumorales ou immunitaires, PD-L1. Cette interaction rend, en quelque sorte, la cellule tumorale invisible au système immunitaire, en désactivant (ou désarmant) le lymphocyte T.
Depuis quelques années, les traitements par immunothérapies ciblant l’interaction entre PD-L1 et PD-1 ont révolutionné la prise en charge du mélanome et d’autres cancers.
Cependant de nombreux patients ne répondent pas au traitement. Ces molécules sont très efficaces pendant plusieurs mois ou années mais chez seulement 10 à 20% des patients, tous types de cancers confondus.

« Le développement de biomarqueurs est donc un enjeu majeur pour être capable d’identifier les patients susceptibles de répondre au traitement » explique le Pr Caroline Robert, chef du service de dermatologie à Gustave Roussy.
« Une quantité élevée de PD-L1 dans les tumeurs est un indicateur important car elle est souvent associée à de bonnes réponses aux anti-PD1. Cependant, les mécanismes de la régulation de l’expression de PD-L1 ne sont pas complètement connus » précise Stephan Vagner, directeur de recherche Inserm et chef de l’équipe Biologie de l’ARN à l’Institut Curie.

Dans cette nouvelle publication, les chercheurs montrent pour la première fois qu’un complexe appelé eIF4F, qui est impliqué dans la phase d’initiation de la traduction des ARN messagers en protéines, régule l’expression de PD-L1 et qu’en ciblant eIF4F dans les cellules tumorales, il est possible de stimuler l’immunité anti-tumorale mimant ainsi l’effet d’une immunothérapie.

Dans cette étude, les chercheurs ont principalement utilisé le mélanome comme modèle mais ils ont également réalisé des expériences avec des cellules de cancer du poumon, du sein et du colon.
Ils vont maintenant évaluer l’apport de l’étude de la formation du complexe eIF4F en tant que marqueur prédictif de réponse aux traitements par immunothérapie.
Ils développent par ailleurs des modèles de traitements de mélanome reposant sur l’utilisation d’inhibiteurs du complexe eIF4F en combinaison avec d’autres traitements afin d’augmenter l’efficacité thérapeutique et de lutter contre les résistances.
                                               
Cette étude a été soutenue par l’Inserm, le CNRS, Gustave Roussy et l’Institut Curie. Elle est également financée grâce à la Ligue Nationale Contre le Cancer (Equipe labellisée), l’Institut National du Cancer, le collectif ‘Ensemble contre le mélanome’ et l’association ‘Vaincre le Mélanome’, le SIRIC Socrate, la Fondation Bettencourt Schueller et la Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer.

 DOCUMENT        inserm        LIEN

mémoire

Consulter aussi dans le dictionnaire : mémoire
Activité biologique et psychique qui permet d'emmagasiner, de conserver et de restituer des informations.

PSYCHOLOGIE ET MÉDECINE
1. LES MÉCANISMES DE LA MÉMOIRE

La mémoire est un processus complexe qui comporte trois phases : apprentissage, stockage de l'information puis restitution (évocation et reconnaissance). Ces phénomènes ne sont pas sous la dépendance d'une région précise et spécialisée du cerveau ; ils se déroulent à la fois au niveau des centres nerveux polyvalents (l'hippocampe, le corps mamillaire et l'hypothalamus) et des fibres nerveuses qui relient ces 3 centres.


Classiquement, on distingue la mémoire à court terme, qui ne dure pas plus de quelques minutes, de la mémoire à long terme. En outre, la psychanalyse décrit une mémoire inconsciente influant sur l'activité psychique (→ psychisme). Réciproquement, l'état affectif du sujet exerce sur sa mémoire une action stimulante ou inhibitrice.
L'étude de la mémoire, dont les premiers pas, effectués à l'aide de techniques expérimentales, remontent au xixe s. (H. Ebbinghaus), a été profondément renouvelée – si l'on met à part les apports de la psychanalyse – par l'apparition et l'intégration, au milieu des années 1950, de la notion d'information.

2. LES DIFFÉRENTS TYPES DE MÉMOIRE
Le cognitivisme, courant fort de la psychologie moderne, reprend l'idée, exprimée par W. James, qu'il existe plusieurs types de mémoire, correspondant à plusieurs types de stockage de l'information, et construit un modèle fondé sur la distinction entre information stockée et information sur l'information stockée : une mémoire à court terme serait définie par le passage des stimulus dans une « pile » aux capacités limitées ; éliminés en cas de non réactivation, ces stimulus viendraient, dans le cas contraire, prendre place dans un autre répertoire, la mémoire à long terme, représentant la totalité des connaissances acquises.
Les neurologues admettent aujourd’hui l’existence de cinq types de mémoire.

COURT TERME

• La mémoire de travail, seule forme de mémoire à court terme, permet de retenir brièvement des informations afin de poursuive une conversation ou une lecture sans en perdre le fil, de composer un numéro de téléphone après consultation d’un répertoire, de respecter les panneaux de signalisation routière, d’effectuer tous le actes qui ne demandent que quelques minutes de souvenir.

2.2. TROIS MÉMOIRES À LONG TERME
Il existe trois formes de mémoire de représentations à long terme.

• La mémoire perceptive nous permet d’identifier immédiatement des perceptions sensorielles déjà rencontrées : image, bruit ou son, odeur, goût, sensation de toucher.
→ sens.

• La mémoire sémantique permet de donner un sens et un contexte à tous les mots que nous entendons ou que nous lisons, à toutes les connaissances que nous avons accumulées.
→ sémantique.

• La mémoire épisodique est notre autobiographie : l’ensemble des événements de notre vie, de leur contexte dans le temps et dans l’espace, des émotions liées à ces souvenirs (mémoire émotive définie dans d’autres approches).
→ émotivité.

2.3. UNE MÉMOIRE « AUTOMATIQUE »
La dernière forme de mémoire met en jeu des automatismes.

• La mémoire procédurale stocke les apprentissages complexes, des habiletés et des savoir-faire et de les reproduire sans passer par l’étape de la conscience.

3. L'ENCODAGE DANS LA MÉMOIRE

Cette caractérisation de l'architecture de la mémoire rend nécessaire une analyse des modalités précises de la mise en mémoire de l'information à des fins de restitution possible (encodage), c'est-à-dire la manière dont sont retenues et exploitées les données fournies par les divers appareils sensoriels. Cela explique l'intérêt pour les traits constitutifs, principalement et respectivement, de la mémoire visuelle (→ vision) et de la mémoire auditive (→ audition).

Elle invite également à dégager des règles auxquelles obéit l'organisation des souvenirs stockés, règles dont l'existence seule permet à la mémoire de jouer son rôle de support de nos connaissances et de guide de l'action. Il a été montré que certains traits d'un objet (oiseau, fleur) apparaissent plus représentatifs de la classe à laquelle il appartient que d'autres (un « moineau » est plus facilement rangé dans la catégorie oiseau qu'une « autruche »). Il y a donc des représentations catégorielles qui sont à la base de l'encodage dans la mémoire. C'est le phénomène de typicalité. Celui-ci est étroitement lié au contexte social et culturel de chaque sujet, mais, comme tel, doit vraisemblablement apparaître dans toutes les cultures humaines.

Ce phénomène se retrouve dans une analyse de la mémoire appliquée à l'analyse du langage : la compréhension du langage peut s'analyser comme la perception de séquences de « mots » syntaxiquement bien rangés, eux-mêmes immédiatement perçus comme autant de catégories renvoyant à des signifiants structurés. Cela veut bien dire que chaque chose nouvelle perçue l'est à la fois dans sa nouveauté et dans l'ordre où elle prend un sens. Il y a donc en jeu une mémoire implicite et une mémoire explicite : les données du texte, comme les stimulus de la perception, activent les différentes structures cognitives stockées par le sujet.

4. LA MÉMOIRE ET LE CERVEAU
Si dans la perspective cognitiviste, marquée par les modèles informatiques, l'étude de la mémoire peut être menée sans exploration directe du cerveau, il n'en convient pas moins de tenir compte des acquis de la psychophysiologie. Celle-ci a recherché les éventuelles localisations du stockage dans le cerveau ; puis ce modèle « localisateur » s'est affiné et s'est associé à l'analyse des lésions cérébrales.
Toutefois le développement de l’IRM fonctionnelle a permis d’étudier directement sur le cerveau vivant et sain l’activation des zones cérébrales impliquées dans les différents types de mémoire.
Ainsi la mémoire de travail sollicite en priorité la zone préfrontale (→ lobe frontal) également impliquée dans les actes cognitifs qui nécessitent de la concentration et de l’attention.

La mémoire perceptive sollicite les zones correspondant aux cinq sens : cortex visuel du lobe occipital pour la mémoire visuelle (→ vision), cortex auditif du lobe temporal pour la mémoire auditive (→ audition), zones spécifiques du goût, de l’odorat ou du toucher.
La mémoire sémantique sollicite de larges zones de tout le cortex, notamment des zones préfrontale et temporale.
La mémoire épisodique sollicite l’hippocampe, également impliqué dans l’acquisition, le filtrage et la mémorisation des souvenirs, ainsi que de vastes zones du lobe frontal et du lobe occipital.

Enfin la mémoire procédurale stimule les zones de contrôle de la motricité : cortex, cervelet et ganglions de la base du cerveau.

5. LES EXAMENS DE LA MÉMOIRE
Les examens de la mémoire, longs et assez délicats, nécessitent une attention soutenue de la part du sujet. Pour explorer sa mémoire à court terme, on lui fait répéter après quelques minutes des séries très courtes de trois mots. Pour étudier sa mémoire à long terme, on lui pose des questions sur sa vie, celle de son entourage et sur l'actualité.

6. LES TROUBLES DE LA MÉMOIRE
• Les troubles de la mémoire par défaut sont les trous de mémoire et les amnésies. Des trous de mémoire « isolés » peuvent être dus à une fatigue, à une dépression latente ou à la prise prolongée de certains médicaments (somnifères, tranquillisants).
Les amnésies sont brèves ou prolongées, portent sur la mémoire à court terme ou à long terme, concernent des faits survenus après (amnésie antérograde) ou avant (amnésie rétrograde) le début des troubles : ainsi, un traumatisme crânien provoque parfois une amnésie rétrograde (le malade a oublié ce qui s'est passé pendant les minutes, les heures ou les jours qui ont précédé l'accident), voire une amnésie antérograde de durée variable.
Certains troubles métaboliques (hypoglycémie) et l'épilepsie peuvent entraîner une amnésie transitoire. Le trouble de mémoire léger (MCI, pour Mild Cognitive Impairment en anglais) est un déficit de mémoire pouvant rester isolé ou évoluer vers une maladie d'Alzheimer (15 % environ évoluent chaque année dans ce sens).

Les principales affections à l'origine d'amnésies prolongées sont les maladies dégénératives (démences, dont la maladie d'Alzheimer), les accidents vasculaires cérébraux, les infections (encéphalites virales), les carences (encéphalopathie de Gayet-Wernicke, syndrome de Korsakoff) et les maladies psychiatriques (dépression, névrose) ; il arrive lors de certaines de ces maladies (confusion, manie, démence, syndrome de Korsakoff) que les sujets émaillent leurs discours de récits imaginaires et de fausses reconnaissances, destinés à combler leurs pertes de mémoire.
• Les autres troubles de la mémoire sont l'ecmnésie (résurgence massive du passé), qui s'observe notamment dans les états passionnels hystériques et délirants et dans l'épilepsie, et l'hypermnésie (hypertrophie de la mémoire), qui n'est pas rare dans la manie ou dans l'arriération mentale et ne doit pas être confondue avec celle de certains sujets prodiges, généralement liée à des aptitudes hors du commun dans un domaine précis (calcul, musique).
Voir aussi : amnésie, démence, ictus amnésique, syndrome de Korsakoff.

   DOCUMENT   larousse.fr    LIEN