Cancers du foie de l'enfant : plasticité tumorale et résistance à la chimiothérapie

COMMUNIQUÉ | 05 MAI 2021 - 10H52 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER


Grâce à une importante analyse génomique des cancers du foie de l’enfant, l’équipe du Professeure Jessica Zucman-Rossi au Centre de Recherche des Cordeliers (Université de Paris, Inserm, Sorbonne Université), et ses collaborateurs du réseau Hepatobio, ont identifié de nouveaux mécanismes de résistance à la chimiothérapie.
Les résultats, publiés en avril 2021 dans le journal Cancer Discovery, permettent non seulement une meilleure compréhension des mécanismes d’initiation et de progression des tumeurs du foie de l’enfant, mais surtout d’envisager de nouvelles options thérapeutiques pour les malades résistants à la chimiothérapie.

Les cancers du foie, qui représentent environ 1% de l’ensemble des tumeurs de l’enfant, constituent un groupe rare et hétérogène dont les caractéristiques moléculaires et cliniques ne sont pas encore bien comprises. L’hépatoblastome est le type de tumeur maligne hépatique le plus fréquent chez l’enfant, avec une incidence d’un cas pour un million d’enfants de moins de 15 ans, soit 10 à 15 nouveaux cas par an en France, survenant principalement avant l’âge de 2 ans.

L’hépatoblastome est généralement une tumeur de bon pronostic, avec une guérison d’environ 80% des enfants 5 ans après le diagnostic grâce aux traitements qui reposent sur une combinaison chimiothérapie/chirurgie. Cependant, des résistances à la chimiothérapie surviennent chez environ un enfant sur 5, et les alternatives thérapeutiques sont alors limitées. Il est donc essentiel d’approfondir nos connaissances des mécanismes d’initiation et de progression de ces tumeurs pour améliorer la prise en charge des patients en termes de diagnostic, de pronostic et de thérapie.
L’équipe du Professeure Zucman-Rossi, pionnière dans ce domaine, a effectué une analyse dite « multi-omique intégrée » de près de 130 tumeurs hépatocellulaires pédiatriques. Cette analyse, qui repose sur plusieurs approches, a permis aux chercheurs de caractériser de nouvelles mutations à l’origine du développement des hépatoblastomes, et de comprendre l’origine de la résistance de certaines tumeurs à la chimiothérapie.

Dans leur première approche, l’analyse génomique, les chercheurs ont, pour chaque patient, réalisé le séquençage de l’ensemble du génome des cellules cancéreuses et l’ont comparé aux séquences d’ADN des cellules contenues dans la partie non tumorale du foie. Ceci a permis d’identifier les mutations génétiques responsables du développement des tumeurs.

Cette analyse génomique a révélé des altérations fréquentes d’une région du chromosome 11 (le locus 11p15) responsable de la surexpression de l’oncogène IGF2 et qui est associée au développement des tumeurs. Cette altération du chromosome 11 a également été retrouvée dans des petits groupes de cellules (îlots cellulaires) dispersés dans la partie non-tumorale du foie, et ce chez 10% des patients atteints d’hépatoblastomes. Ce résultat suggère que ces îlots cellulaires constitueraient des zones pré-tumorales et seraient un terrain favorable au développement d’un hépatoblastome.
Parallèlement, les chercheurs ont montré que, dans quasiment tous les cas, la transformation maligne en cancer était liée à l’activation de l’oncogène ß-caténine associée à des mutations rares d’autres gènes (NFE2L2, TERT, GPC3, RPS6KA3 ou CREBBP).
La deuxième approche, l’analyse transcriptomique, repose sur l’analyse de l’expression des gènes grâce aux ARN messagers qu’ils produisent. Cette analyse a permis aux chercheurs de mettre en évidence l’extraordinaire plasticité des cellules tumorales dans les hépatoblastomes. Plasticité qui n’est pas sans conséquence pour l’évolution des hépatoblastomes.

En effet, alors que la plupart des cellules cancéreuses d’une tumeur présentent les mêmes mutations génétiques, les chercheurs ont montré qu’il peut exister quatre sous-populations cellulaires au sein d’une même tumeur. Elles se caractérisent par les différents types de gènes qu’elles expriment (stade de différentiation), leur niveau de prolifération et d’infiltration par des cellules immunitaires. L’une de ces populations contient des cellules bloquées à un stade précoce de leur développement, appelées « cellules de type progéniteur ». Les chercheurs ont montré que cette population de cellules accumule des mutations génétiques lors de l’exposition au cisplatine, molécule faisant partie de la chimiothérapie, et que cette accumulation de mutations est associée à la résistance à la chimiothérapie et donc aux rechutes après chimiothérapie. La présence de ce type de cellules au sein de la tumeur primaire (tumeur initiale) est donc un marqueur de moins bon pronostic et de résistance aux traitements classiques.

En cherchant à cibler spécifiquement ces cellules de type ‘progéniteur’, l’équipe a pu identifier de nouveaux traitements candidats permettant de surmonter la résistance au cisplatine dans des expériences in vitro et chez la souris, qui restent à confirmer chez les patients.

Grâce à la caractérisation précise de la diversité moléculaire et génomique des tumeurs du foie pédiatriques, cette étude permet non seulement de mieux comprendre l’origine du développement des cancers, les phénomènes de plasticité cellulaire à l’origine des cas de résistance mais également d’explorer de nouvelles pistes thérapeutiques afin de proposer un traitement aux enfants qui ne répondent pas à la chimiothérapie.
 
Ce travail a été soutenu financièrement par : la SFCE, l’association Etoile de Martin, la Fédération Enfants et Santé (FES), l’association Hubert Gouin « Enfance et Cancer », l’Inca, la Ligue Nationale contre le Cancer (Equipe Labellisée), le Coup d’Elan de la Fondation Bettencourt-Schueller, la Fondation d’Entreprise Bristol-Myers Squibb, le SIRIC CARPEM, la FRM prix Rosen, la Ligue Contre le Cancer Comité de Paris (prix René et André Duquesne) et la Fondation Mérieux.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Une nouvelle génération de correcteurs diélectriques au bénéfice de l’IRM à très haut champ


Pour pallier des pertes de signal IRM à très haut champ dans certaines régions du corps humain, une collaboration impliquant le CEA-Joliot (NeuroSpin), le CEA-Iramis, l'Institut Fresnel et Multiwave Imaging a mis au point une nouvelle génération de correcteurs (ou pads) en carbure de silicium, simple et peu onéreuse.

Publié le 22 juin 2022

La mise en service de scanners IRM à très haut champ magnétique (supérieur à 7 teslas) devrait permettre un énorme bond en avant dans le diagnostic précoce de certaines maladies, cérébrales notamment, grâce à d'excellentes résolutions spatiales ou temporelles. Toutefois, la physique de l'IRM conduit à des pertes de signal dans certaines régions (typiquement dans le lobe temporal et le cervelet), ce qui freine l'implantation de ces IRM en milieu hospitalier.
Parmi les solutions en développement, l'une consiste à insérer, dans l'antenne radiofréquence qui entoure la tête du sujet, des coussinets (ou pads) contenant un matériau avec une constante diélectrique élevée. Celui-ci crée des courants capables de modifier la distribution globale des ondes radiofréquences provenant de la bobine d'émission et de générer un champ radiofréquence secondaire correcteur.

Introduite au début des années 1990, la solution des pads a été améliorée entre-temps avec de nouveaux matériaux qui cependant, présentent encore des imperfections.

Les chercheurs de Joliot et leurs partenaires ont mis au point une alternative : leur nouvelle « recette » au carbure de silicium rend les pads invisibles à la résonance magnétique et prolonge considérablement leurs performances. Deux points qui étaient limitants pour les générations précédentes.

  DOCUMENT     cea         LIEN

Un manque d'hormones placentaires pourrait jouer un rôle dans l'apparition de déficits neurodéveloppementaux

COMMUNIQUÉ | 06 SEPT. 2021 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Plusieurs études ont montré que la prématurité augmentait le risque d’apparition de désordres neurodéveloppementaux tels que les troubles du spectre autistique (TSA). Plus la naissance est prématurée, plus le risque d’apparition de déficits moteurs ou cognitifs est élevé. Comment expliquer cela ? Des chercheurs de l’Université de Columbia à New York et du Children’s National Hospital de Washington, D.C., en collaboration avec  l’Inserm et l’Université Paris-Saclay, se sont penchés sur cette question et ont fait l’hypothèse que la perte prématurée du placenta pourrait jouer un rôle dans les déficits observés. Grâce au développement d’un nouveau modèle préclinique chez la souris, ils ont montré que la diminution significative d’une hormone placentaire, dont le cerveau en développement devrait normalement bénéficier dans la seconde moitié de la gestation, pourrait favoriser le risque d’apparition de troubles comportementaux qui pourraient s’apparenter aux troubles du spectre de l’autisme. Ces effets sont principalement observés chez les mâles. L’étude fait l’objet d’une publication dans la revue Nature Neuroscience.

Le placenta est un organe qui permet l’alimentation du fœtus en oxygène et nutriments et élimine les déchets. Il produit également des hormones, notamment des taux élevés d’alloprégnanolone  ou ALLO (une hormone dérivée de la progestérone) à la fin de la grossesse. Environ un nouveau-né sur 10 naît prématurément et de fait est privé de taux normaux de cette hormone.
Des chercheurs américains à l’Université de Colombia, en collaboration avec les équipes françaises de l’Inserm au sein de l’unité Maladies et Hormones du Système Nerveux (U 1195 Inserm) se sont intéressés au rôle du placenta dans le développement cérébral  pour tenter notamment d’expliquer le lien entre prématurité et risque élevé d’apparition de déficits moteurs ou cognitifs. Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont créé un modèle de souris dans lequel ils ont été en mesure de réduire de manière sélective la production placentaire d’ALLO au cours de la gestation, afin que les souriceaux soient exposés à des taux placentaires d’ALLO insuffisants.

L’équipe de chercheurs a ainsi découvert que la diminution de la concentration de cette hormone dans le placenta altérait le développement du cerveau sur le long terme, entraînant l’apparition de comportements de type autistique chez les descendants mâles.

En effet, bien que les fœtus mâles et femelles aient été, les uns comme les autres, soumis à une insuffisance d’ALLO, seuls les souriceaux mâles ont présenté des comportements de type autistique après la naissance, notamment des difficultés d’interaction avec les autres animaux et des stéréotypes moteurs. Les chercheurs ont ensuite analysé leur développement cérébral et suivi les conséquences de cette insuffisance sur leur comportement jusqu’à l’âge adulte.
Les souris mâles ayant reçu des taux placentaires d’ALLO insuffisants présentaient des modifications structurelles du cervelet, une région du cerveau impliquée dans la coordination des mouvements et qui a également été liée à l’autisme.
« En particulier, nous avons observé un épaississement de la gaine de myéline, le revêtement qui protège les fibres nerveuses et accélère la propagation de l’influx nerveux », a indiqué Claire-Marie Vacher, PhD, professeure associée en néonatalogie dans le département de Pédiatrie du Vagelos College of Physicians and Surgeons de l’Université de Columbia et première auteure de l’article. « On sait que des changements comparables ont été observés de manière transitoire dans le cervelet de certains enfants de sexe masculin souffrant d’autisme. »
« Chez l’animal, l’établissement d’un lien entre une modification de la fonction placentaire au cours de la gestation et des effets persistants sur le développement ultérieur du cerveau est un résultat particulièrement frappant », indique Anna Penn, MD, PhD, cheffe du service de néonatologie à l’Université de Colombia et dernière auteure de l’étude.
 
Des similarités avec les tissus humains
Afin de déterminer si des modifications similaires peuvent survenir chez les nourrissons, les chercheurs ont également procédé à des examens post-mortem de tissus cérébelleux de prématurés et de nourrissons arrivés à terme, décédés peu de temps après la naissance. Leur analyse a permis de mettre en évidence des modifications similaires au niveau de la gaine de myeline spécifiquement pour les nourrissons masculins lorsque le cervelet de prématurés était comparé au cervelet de nourrissons nés à terme. Cette étude est une première étape importante pour comprendre comment les hormones placentaires peuvent contribuer au développement cérébral et comportemental chez l’homme.
 
L’injection de l’ALLO réduit les symptômes autistiques
L’étude a également permis de mettre en évidence que les changements affectant la structure du cervelet et les comportements chez les souris pouvaient être évités par l’injection d’ALLO à la fin de la gestation.
Les chercheurs ont constaté qu’une injection d’ALLO chez la mère au cours de la gestation pouvait prevenir les comportements de type autistique dans leur modèle préclinique. Des résultats similaires ont été observés après une injection de muscimol, un composé qui active les récepteurs GABA-A — les mêmes récepteurs qui réagissent à l’ALLO. Avec ces traitements, les chercheurs ont également constaté une normalisation des niveaux de protéines de la myéline dans le cervelet.

« Notre étude offre de nouvelles perspectives intéressantes sur l’implication de la perte d’hormones placentaires—qui se produit en cas de naissance prématurée ou si le placenta ne fonctionne pas correctement au cours de la grossesse—sur le risque de désordres neurodéveloppementaux et comportementaux chez l’enfant», indique l’auteure principale, Claire-Marie Vacher.

« On pourrait désormais également envisager des études rétrospectives en réalisant un suivi longitudinal pour corréler des défauts endocriniens pendant la grossesse avec des troubles cognitifs et/ou comportementaux des enfants. Cela permettrait d’identifier le stade de la grossesse où l’insuffisance hormonale intervient afin d’envisager une éventuelle intervention thérapeutique », ajoute Philippe Liere, PhD, ingénieur de recherche et responsable du plateau technique analytique de spectrométrie de masse de l’U1195.

   DOCUMENT        inserm        LIEN

Un additif alimentaire couramment utilisé altèrerait le microbiote et l'environnement intestinal humain

COMMUNIQUÉ | 14 DÉC. 2021 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

SANTÉ PUBLIQUE

Visualisation du microbiote intestinal humain (rouge) au sein de la couche de mucus (verte) située à la surface de l’intestin. © Benoit Chassaing/Institut Cochin

Face à la prévalence importante des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, comme la maladie de Crohn, la recherche avance pour mieux identifier les facteurs de risque de ces pathologies et ainsi améliorer la prise en charge des patients. Des scientifiques à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris), dirigés par le chercheur Inserm Benoît Chassaing, avaient montré chez la souris que la présence d’émulsifiants alimentaires dans de nombreux plats transformés pouvait favoriser l’inflammation au niveau intestinal. Dans une nouvelle étude, publiée dans Gastroenterology, la même équipe montre aujourd’hui chez des volontaires sains, que le carboxyméthylcellulose (CMC)[1], un émulsifiant alimentaire largement utilisé, impacte l’environnement intestinal en altérant la composition du microbiote. L’équipe souligne la nécessité de travaux complémentaires pour caractériser l’impact à long terme de cet additif alimentaire, ainsi que l’étude chez des individus souffrant de maladie inflammatoire chronique de l’intestin.

Près de 20 millions de personnes dans le monde seraient touchées par les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, parmi lesquelles on compte la maladie de Crohn et les rectocolites hémorragiques. Des facteurs génétiques ont été identifiés pour expliquer l’inflammation de l’intestin qui caractérise ces pathologies, mais ces prédispositions ne sont pas suffisantes pour expliquer à elles seules la survenue de ces maladies. Ainsi, depuis plusieurs années, de nombreuses équipes de recherche se sont penchées sur les facteurs environnementaux.
C’est le cas du chercheur Inserm Benoît Chassaing et de son équipe à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris) qui s’intéressent à l’impact de l’alimentation – et plus spécifiquement au rôle de certains additifs alimentaires, comme les émulsifiants – sur le microbiote intestinal.
L’équipe a notamment étudié l’impact du carboxyméthylcellulose (CMC), un émulsifiant synthétique ajouté à de nombreux aliments transformés pour en améliorer la texture et prolonger leur durée de conservation. Des travaux menés sur des souris ont précédemment révélé que le CMC, ainsi que certains autres agents émulsifiants, altèrent la composition du microbiote intestinal et entraînent ainsi l’aggravation de nombreuses pathologies inflammatoires chroniques, telles que la colite, le syndrome métabolique et le cancer du côlon.

Dans de nouveaux travaux, les scientifiques ont donc cherché à vérifier si le CMC pouvait avoir le même impact chez l’humain car, bien qu’elle n’ait jamais fait l’objet de tests cliniques approfondis, cette molécule est de plus en plus utilisée dans les aliments transformés depuis les années 1960.
 
Étude clinique sur volontaires sains
Pour mener à bien cette étude clinique, les scientifiques ont recruté un petit groupe de volontaires sains. Les participants, logés sur le site de l’étude pendant toute sa durée, ont été divisés en deux groupes. L’un consommait un régime alimentaire strictement contrôlé et sans aucun additif, et l’autre un régime identique mais supplémenté par du CMC.
Au bout de deux semaines, les chercheurs et chercheuses ont observé que, chez les participants consommant du CMC, la composition en bactéries présentes dans l’intestin était modifiée, avec une diminution nette de la quantité de certaines espèces connues pour jouer un rôle bénéfique en santé humaine, tel que Faecalibacterium prausnitzii. De plus, les échantillons fécaux des participants recevant du CMC étaient très fortement appauvris pour de nombreux métabolites bénéfiques. Enfin, sur le plan clinique, ces participants étaient plus sujets à des douleurs abdominales et à des ballonnements intestinaux.
Des coloscopies réalisées chez ces volontaires au début et à la fin de l’étude ont également mis en évidence que chez un sous-groupe de sujets dans le groupe qui consommait du CMC les bactéries intestinales se trouvaient localisées plus proches des parois de l’intestin. Il s’agit d’une caractéristique observée dans des maladies inflammatoires de l’intestin et le diabète de type 2.

Si la consommation de CMC n’a entraîné aucune pathologie inflammatoire dans cette étude relativement courte, ces résultats confirment les données issues des études animales et suggèrent que la consommation à long terme de cet additif pourrait impacter négativement le microbiote intestinal et par conséquent favoriser les maladies inflammatoires chroniques ainsi que des dérégulations métaboliques chez l’humain.
« Nos résultats soulignent la nécessité d’études complémentaires sur cette classe d’additifs alimentaires, sur des échantillons plus larges et à plus long terme. Par ailleurs, nous souhaitons désormais mieux comprendre l’hétérogénéité des réponses au CMC entre les sujets. Pourquoi seulement certains individus développent des marqueurs inflammatoires à la suite de la consommation de ces additifs ? Certaines personnes sont-elles plus sensibles à certains additifs que d’autres ? Voici les questions auxquelles nous voulons répondre et pour lesquelles nous sommes en train de concevoir diverses approches », précise Benoît Chassaing.
L’équipe prévoit de nouvelles études cliniques et précliniques qui devraient permettre d’identifier des marqueurs moléculaires de sensibilité au CMC afin de mieux expliquer cette hétérogénéité. Des essais sur des groupes plus larges de volontaires atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin sont en cours pour identifier l’impact de l’additif chez ces patients.
[1] Le CMC est aussi désigné par E466 dans la liste des additifs notés sur les produits transformés.

   DOCUMENT        inserm        LIEN