Identification de marqueurs précoces de maladies neurodégénératives chez des personnes à risque

12 DÉC 2017 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) |

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Une étude promue par l’AP-HP a montré pour la première fois que des individus asymptomatiques risquant de développer une dégénérescence fronto-temporale (DFT) ou une sclérose latérale amyotrophique (SLA), car porteurs de la mutation c9orf72, présentent des altérations cognitives, anatomiques et structurelles très précoces, avant l’âge de 40 ans.

L’identification de ces marqueurs avant l’apparition des symptômes de la maladie est une découverte majeure car de tels marqueurs sont essentiels pour la mise au point d’essais thérapeutiques et le suivi de leur efficacité.

Cette étude menée à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière – Inserm / CNRS / UPMC – à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, par le Dr Isabelle Le Ber, Anne Bertrand et Olivier Colliot (chercheur CNRS),  a bénéficié d’un financement dans le cadre du programme de recherche translationnelle en santé (PRT-S).

Ses résultats ont été publiés le 02 décembre 2017 dans JAMA Neurology.

Les dégénérescences fronto-temporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des maladies neurodégénératives pouvant avoir une cause génétique commune, dont la plus fréquente est une mutation du gène c9orf72. Certains développements précliniques ciblant ce gène offrent des perspectives thérapeutiques encourageantes. Afin de pouvoir tester l’efficacité de ces thérapeutiques potentielles, l’identification de marqueurs pour détecter l’apparition des lésions au stade précoce et suivre l’évolution de la maladie est indispensable.

En effet, il est maintenant établi que les maladies neurodégénératives causent des modifications biologiques et morphologiques plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Ces stades pré-symptomatiques représentent probablement la meilleure fenêtre d’intervention thérapeutique pour stopper le processus neurodégénératif avant qu’il ne cause des dommages irréversibles au niveau du cerveau. L’objectif de ce travail est donc d’identifier des marqueurs du début du processus lésionnel, de la conversion clinique, c’est-à-dire de l’apparition des premiers symptômes cliniques et de la progression de la maladie.

Cette étude multimodale a été réalisée à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, sur une large cohorte de 80 personnes asymptomatiques porteuses de la mutation c9orf72, donc à risque de développer une DFT ou une SLA dans quelques années. Ces personnes ont été suivies pendant 36 mois (analyses neuropsychologiques, structurelles et micro-structurelles de la substance blanche du cerveau, du métabolisme cérébral, examens biologiques et cliniques) afin d’identifier des marqueurs cliniques, biologiques, de neuroimagerie, de métabolisme cérébral…

Les résultats de cette étude ont montré pour la première fois des altérations cognitives et structurelles très précoces chez des sujets de moins de 40 ans, qui sont détectables en moyenne 25 ans avant le début des symptômes. Des troubles praxiques (difficultés dans la réalisation de certains gestes) apparaissent de façon précoce. Ce ne sont pas des symptômes classiques des DFT, et l’une des hypothèses est qu’ils pourraient être dus à une modification précoce du développement de certaines régions cérébrales, peut-être liée à la mutation. De façon intéressante, des altérations de la substance blanche du cerveau, détectées précocement par l’IRM, prédominent dans les régions frontales et temporales, les régions cibles de la maladie, et pourraient donc constituer l’un des meilleurs biomarqueurs de la maladie. Dans son ensemble, cette étude apporte une meilleure compréhension du spectre de la maladie causée par des altérations de c9orf72.

La mise en évidence de biomarqueurs à des stades très précoces est un premier pas vers le développement d’outils nécessaires à l’évaluation de nouveaux traitements. En effet, afin de prévenir l’apparition de la maladie il est nécessaire d’administrer des médicaments aux stades présymptomatiques et donc de développer des outils qui permettent de savoir quand commencer le traitement et de mesurer son efficacité.

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Comment le cerveau participe au cancer

PUBLIÉ LE : 15/05/2019
TEMPS DE LECTURE : 4 MIN

*         ACTUALITÉ SCIENCE
De neurones voient le jour au sein même du microenvironnement tumoral, contribuant au développement du cancer. Ces cellules nerveuses dérivent de progéniteurs provenant du cerveau et sont acheminés via la circulation sanguine. Cette découverte étonnante ouvre la voie à tout un nouveau champ de recherche, relatif au rôle du système nerveux dans le développement des cancers et aux interactions entre les systèmes vasculaires, immunitaires et nerveux dans la tumorigenèse.

La production de nouveaux neurones est un événement plutôt rare chez l’adulte, cantonné à deux régions particulières du cerveau : le gyrus denté dans l’hippocampe et la zone sous-ventriculaire. Mais voilà que l’équipe Inserm Atip-Avenir dirigée par Claire Magnon* à l’Institut de Radiobiologie cellulaire et moléculaire, dirigé par Paul-Henri Roméo (CEA, Fontenay-aux-Roses), vient de montrer que ce phénomène se produit également en dehors du système nerveux central : dans les tumeurs !
En 2013, cette chercheuse avait déjà mis en évidence, dans des tumeurs de la prostate, que l’infiltration de fibres nerveuses, issues de prolongements d’axones de neurones préexistants, était associée à la survenue et à la progression de ce cancer. Depuis, d’autres études ont permis de confirmer le rôle inattendu, mais apparemment important, des fibres nerveuses dans le microenvironnement tumoral de nombreux cancers solides.
Soucieuse de comprendre l’origine du réseau neuronal tumoral, Claire Magnon a une idée surprenante : et si le réseau nerveux impliqué dans le développement des tumeurs provenaient de nouveaux neurones se formant sur place ? Et dans ce cas, comment pourrait être initiée cette neurogenèse tumorale ?

Des cellules neurales souches dans les tumeurs
Pour tester cette hypothèse, Claire Magnon a étudié les tumeurs de 52 patients atteints de cancer de la prostate. Elle y a découvert des cellules exprimant une protéine, la doublecortine (DCX), connue pour être exprimée par les cellules progénitrices neuronales, lors du développement embryonnaire et chez l’adulte dans les deux zones du cerveau où les neurones se renouvellent. De plus, dans les tumeurs étudiées, la quantité de cellules DCX+ est parfaitement corrélée à la sévérité du cancer. « Cette découverte étonnante atteste de la présence de progéniteurs neuronaux DCX+ en dehors du cerveau chez l’adulte. Et nos travaux montrent qu’ils participent bien à la formation de nouveaux neurones dans les tumeurs », clarifie-t-elle.

Une migration du cerveau vers la tumeur
Pour déterminer l’origine de ces progéniteurs neuronaux, Claire Magon a utilisé des souris transgéniques, porteuses de tumeurs. Elle a quantifié les cellules DCX+ présentes dans les deux régions du cerveau où elles résident habituellement. Elle a alors constaté que, lors de l’établissement d’une tumeur, leur quantité réduit dans l’une d’elles : la zone sous-ventriculaire. « Il y avait deux explications : soit les cellules DCX+ mourraient dans cette région sans qu’on en connaisse la cause, soit elles quittaient cette zone, ce qui pouvait expliquer leur apparition au niveau de la tumeur ». Différentes expériences ont montré que cette seconde hypothèse était la bonne avec la mise en évidence du passage des cellules DCX+ de la zone sous-ventriculaire du cerveau dans la circulation sanguine et de l’extrême similarité entre les cellules centrales et celles retrouvées dans la tumeur. « En pratique, nous constatons des anomalies de perméabilité de la barrière hématoencéphalique de la zone sous-ventriculaire chez les souris cancéreuses, favorisant le passage des cellules DCX+ dans le sang. Rien ne permet pour l’instant de savoir si ce problème de perméabilité précède l’apparition du cancer sous l’effet d’autres facteurs, ou si elle est provoquée par le cancer lui-même, via des signaux issus de la tumeur en formation. Quoi qu’il en soit, les cellules DCX+ migrent dans le sang jusqu’à la tumeur, y compris dans les nodules métastatiques, où elles s’intègrent au microenvironnement. Là, elles se différencient en neuroblastes puis en neurones adrénergiques producteurs d’adrénaline. Or, l’adrénaline régule le système vasculaire et c’est probablement ce mécanisme qui favorise à son tour le développement tumoral. Mais ces hypothèses restent à vérifier ».

Une piste thérapeutique
En attendant, cette recherche ouvre la porte à une nouvelle piste thérapeutique : De fait, des observations cliniques montrent que les patients atteints de cancer de la prostate qui utilisent des bêtabloquants (qui bloquent les récepteurs adrénergiques) à des fins cardiovasculaires, présentent de meilleurs taux de survie. « Il serait intéressant de tester ces médicaments en tant qu’anticancéreux » estime la chercheuse. Deux essais cliniques allant dans ce sens ont récemment ouvert aux Etats-Unis**. De façon plus générale, « l’étude de ce réseau nerveux dans le microenvironnement tumoral pourrait apporter des réponses sur le pourquoi des résistances à certains traitements et favoriser le développement de nouveaux médicaments », conclut-elle.

Note :
* Laboratoire de Cancer et Microenvironnement, Equipe Atip-Avenir, UMR967 Inserm/IBFJ-iRCM-CEA/Université Paris 11/Université Paris Diderot, Fontenay-aux-Roses
** Beta Adrenergic Receptor Blockade as a Novel Therapy for Patients With Adenocarcinoma of the Prostate et Propranolol Hydrochloride in Treating Patients With Prostate Cancer Undergoing Surgery

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Une étude de cohorte permet d’identifier une cause génétique d’une forme rare du syndrome de Cushing induit par l’alimentation

05 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Coupe de rein humain grossie 400 fois par un microscope à immunofluorescence polychromatique.© Inserm/Oriol, Rafael

 
L’équipe composée de chercheurs et chercheuses du service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction de l’hôpital Bicêtre AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Saclay, a mené des travaux, coordonnés par le Professeur Peter Kamenický, pour étudier la cause génétique de l’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales avec syndrome de Cushing induit par l’alimentation. Cette maladie rare touche les deux glandes surrénales situées au-dessus des reins et entraine une surproduction du cortisol, une hormone stéroïde dont l’excès a des conséquences néfastes pour l’organisme. Les chercheurs ont pu déterminer l’explication moléculaire de la survenue de cette maladie 30 ans après sa description initiale. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 13 octobre 2021 dans la revue The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Cette forme rare du syndrome de Cushing surrénalien, étudiée par ces chercheurs, est due à l’expression anormale du récepteur du GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), dans les deux glandes surrénales des patients. Le GIP est une hormone produite par l’intestin grêle en réponse à l’ingestion d’aliments. Chez les patients atteints de cette forme particulière du syndrome de Cushing, les concentrations de cortisol augmentent anormalement après chaque prise alimentaire. Les patients atteints de cette maladie développent les signes cliniques typiques du syndrome de Cushing tels que la prise de poids associée à une atrophie musculaire, l’hypertension artérielle, le diabète sucrée, l’ostéoporose et la dépression. La pathologie est associée à une augmentation de la mortalité, surtout des causes cardiovasculaires.

Dans cette étude internationale impliquant les chercheurs de six pays, et reposant notamment sur une collaboration étroite franco-québécoise, l’équipe rapporte que l’hyperplasie macronodulaire des surrénales GIP-dépendante, dans ses formes familiales comme sporadiques, est une maladie génétique, causée par des mutations germinales de Lysine Déméthylase 1A (KDM1A) avec une perte secondaire du second locus de KDM1A, comportant la seconde copie du gène, dans le tissu surrénalien. KDM1A agit principalement comme un répresseur transcriptionnel (i.e. un régulateur qui empêche un gène d’être exprimé), la perte de sa fonction aboutit à une dérégulation d’expression de différents gènes dans le tissu surrénalien, incluant le récepteur du GIP mais également d’autres récepteurs couplés aux protéines G.

Cette découverte permettra de proposer un conseil génétique et une détection plus précoce de cette maladie rare aux patients et à leurs apparentés. Les maladies rares sont en général sous-diagnostiquées. Ceci est d’autant plus important que les variations pathogènes de KDM1A prédisposent également au myélome et à d’autres types de cancer.

De plus, ce nouveau rôle de KDM1A comme régulateur épigénétique de l’expression du récepteur du GIP et d’autres récepteurs couplés aux protéines G pourrait avoir des implications pharmacologiques.

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Découverte d’une thérapie d’avenir pour les hémoglobinopathies

COMMUNIQUÉ | 26 AVRIL 2018 - 18H43 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Grâce à la technique d’édition génomique CRISPR-Cas9, des chercheurs de l’Inserm, de l’hôpital Necker-Enfants malades-AP-HP, et de l’Université Paris Descartes au sein de l’Institut Imagine ont réussi à réactiver un gène qui pourrait améliorer l’aspect des globules rouges des malades atteints d’hémoglobinopathies telles que la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Les équipes d’Annarita Miccio, chercheuse Inserm, du Pr. Marina Cavazzana AP-HP et Isabelle André-Schmutz, chercheuse Inserm font état de cette nouvelle piste de recherche et de traitement des β-hémoglobinopathies dans la revue Blood.

Des millions de personnes sont touchées par les formes sévères de ces maladies dans le monde. Elles se caractérisent par une altération de l’expression du gène codant pour la globine-β : l’un des composants essentiels de l’hémoglobine. Ces altérations peuvent mener à un défaut d’expression de la globine-β, comme dans le cas des β-thalassémies, ou par une agrégation de l’hémoglobine en fibrilles conduisant à la déformation des globules rouges, dans le cas de la drépanocytose.

Le laboratoire d’Annarita Miccio, chercheuse Inserm, s’est tout particulièrement intéressé aux mécanismes de réactivation de l’hémoglobine fœtale. Cette hémoglobine a la particularité de comporter, en lieu et place de la globine-β, une autre globine, appelée globine-γ, qui n’est exprimée qu’au cours du développement fœtal.
La plupart des patients souffrant de β-hémoglobinopathies disposent d’une forme non altérée du gène codant pour cette protéine. Sa réactivation chez les patients thalassémiques et drépanocytaires permettrait de remplacer la globine-β mutée par la globine-γ. Ce changement conduirait à une amélioration sensible de l’état des globules rouges observée pour ces maladies et donc des symptômes associés (douleurs liées aux crises vaso-occlusives dans la drépanocytose ou correction de l’anémie dans les deux maladies).

Les résultats montrent que certaines séquences génétiques responsables du blocage de l’expression de la globine-γ peuvent être modifiées, notamment une séquence d’ADN qui freine la production de globine γ après la phase de développement fœtal. Sa suppression, à l’aide des « ciseaux génétiques » CRISPR/Cas9, réactive la synthèse de globine-γ à des taux suffisants pour être envisagés à l’avenir en protocole thérapeutique. Cette étude améliore également l’état des connaissances sur le mécanisme de régulation de l’expression des globines γ à β au cours de notre développement.
Elle contribue également au développement de protocoles thérapeutiques curatifs pour ces maladies dont la majorité des traitements actuels demeurent symptomatiques et très lourds pour les patients.

En chiffres :
La bêta-thalassémie et la drépanocytose affecteraient à elles seules près de 100 millions de personnes porteuses saines ou malades dans le monde. 60 000 nouveaux cas de β-thalassémie et 300 000 de drépanocytose sont diagnostiqués chaque année à l’échelle mondiale.
Outre la forte mortalité observée, les formes moins sévères affectent considérablement la qualité de vie de ces patients et leur prise en charge représente un coût très important pour les systèmes de santé.
Dans les pays en développement, où ces maladies ont l’incidence la plus élevée, les β-hémoglobinopathies représentent un enjeu de santé publique majeur.
Bêta-thalassémie :
– 90 millions de personnes concernées dans le monde, environ 288 000 malades
– 60 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année.
Drépanocytose :
– 43 millions de personnes dans le monde porteuses de l’allèle S moyennement affectées.
– 4,4 millions de patients homozygotes dans le monde, donc très malades.
– 300 000 nouveau-nés diagnostiqués drépanocytaires dans le monde chaque année.
– 114 000 morts dans le monde en 2015.

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