Sclérose latérale amyotrophique (SLA) / maladie de Charcot

Sous titre
Une dégénérescence des motoneurones encore incurable
        

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie dégénérative grave et handicapante qui conduit au décès dans les 3 à 5 ans qui suivent le diagnostic. L'effort de recherche qui lui a été dédiée ces dernières années a permis de développer les connaissances sur la génétique et la biologie de cette maladie. Et si aucun traitement curatif n'est encore disponible, les perspectives à moyen terme sont encourageantes.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Séverine Boillée, unité 1127 Inserm/université Pierre et Marie Curie, Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris

Comprendre la sclérose latérale amyotrophique
La sclérose latérale amyotrophique (SLA), aussi connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative grave qui se traduit par une paralysie progressive des muscles impliqués dans la motricité volontaire. Elle affecte également la phonation et la déglutition.
Il s'agit d'une maladie au pronostic sombre, dont l'issue est fatale après 3 à 5 ans d'évolution en moyenne. Le plus souvent, c’est l’atteinte des muscles respiratoires qui cause le décès des patients.

Les motoneurones sont les cellules nerveuses de la moelle épinière qui provoquent la contraction des muscles. Motoneurone de rat en culture. On distingue clairement le corps cellulaire d'un diamètre de trente microns, l'axone et les fibres collatérales. © Inserm, C. Henderson
La SLA est due à la mort progressive des motoneurones, les cellules nerveuses qui dirigent et contrôlent les muscles volontaires. Elle touche les deux types de motoneurones effecteurs de la motricité : ceux dits centraux, localisés dans le cerveau, et ceux dits périphériques, situés dans le tronc cérébral

tronc cérébral
Partie du système nerveux central située entre le cerveau et la moelle épinière, responsable de plusieurs fonctions de régulation : respiration, rythme cardiaque, contrôle de la douleur…
et la moelle épinière. Ces derniers assurent le relais entre les motoneurones centraux et les muscles.

La composante génétique encore mal cernée
L'origine de la SLA est complexe à déterminer : la survenue de la maladie serait multifactorielle, soumise à l'influence de la génétique et de l'environnement.
Concernant le rôle de l’environnement, aucun facteur déclenchant n'a été clairement mis en évidence. Le tabac, le sport de haut niveau, les pesticides, les métaux lourds et la cyanotoxine BMAA, présente dans certaines algues, sont suspectés. Mais, à ce jour, les données disponibles ne permettent pas de les impliquer formellement.
Dans la pratique, la SLA est familiale chez 10% des malades. Dans ce cas, l'origine génétique est probable, même si elle n'est pas toujours facile à démontrer. Pendant longtemps, une seule mutation responsable de la maladie était connue. Affectant le gène SOD1, elle a permis de donner naissance au premier modèle animal de SLA. Depuis, une vingtaine d'autres gènes impliqués ont été identifiés : C9ORF72, dont la mutation est observée dans plus de 40% des formes familiales, TARDBP, FUS/TLS... Lorsque aucune mutation causale connue n'est retrouvée, la maladie familiale découle probablement de l’altération d'un ou de plusieurs gènes pour l'heure non identifiés.
Lorsque la maladie touche des personnes sans risque génétique familial (90% des cas), elle est dite sporadique. Ces cas sont vraisemblablement liés à la mutation aléatoire (et non transmise) d'un gène causal ou d'un ou plusieurs gènes de susceptibilité (qui augmenteraient le risque de survenue de la maladie).

Une maladie progressivement invalidante
La SLA apparaît souvent entre 50 et 70 ans, même si elle survient en moyenne plus précocement lorsqu'elle est d'origine familiale.
Elle prend des formes différentes selon la nature de l'atteinte initiale :
*         Dans environ 30% des cas, elle débute au niveau du tronc cérébral. On parle d'une forme à début bulbaire dont les premières manifestations sont les difficultés à articuler ou à déglutir.
*         Dans les autres cas, la SLA altère d'abord les motoneurones périphériques : dans cette forme à début spinal, c'est par une faiblesse et une gêne au niveau d'un bras, d'une jambe ou d'une main que se manifeste la maladie pour la première fois.
La maladie s'intensifie progressivement : des contractures, une raideur des muscles et des articulations apparaissent localement. L'atteinte se transmet à d'autres muscles. Une fonte musculaire et des troubles de la coordination finissent par gêner la marche et la préhension des objets. Les difficultés à déglutir ou à articuler croissent. L'atteinte des muscles respiratoires intervient souvent à un stade avancé de la maladie. Elle précipite son aggravation et le risque de décès.
Une meilleure connaissance de la maladie permet aujourd'hui de repérer des formes de SLA dans lesquelles apparaissent aussi des douleurs, des manifestations de type parkinsoniens ou des troubles du comportement (démence fronto-temporale).

Des mécanismes physiopathologiques variés et encore mal compris
Il est encore très difficile d'établir précisément les mécanismes initiant et maintenant la dégénérescence neuronale impliquée dans la SLA. Cependant, plusieurs phénomènes ont été décrits, notamment grâce à l’étude des mutations génétiques associées à la maladie et de leur impact sur le fonctionnement des cellules nerveuses. Il s’agit, entre autre, de défauts de repliement des protéines mutées qui s'agrègent avec d'autres protéines dans les cellules : ces amas peuvent bloquer des fonctions vitales pour les neurones, conduisant par exemple au dysfonctionnement des mitochondries
mitochondries
Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie.

(qui produisent l‘énergie des cellules) ou à une perturbation des fonctions de transport dans le neurone. Certaines mutations (affectant les gènes TDP43, FUS, C9ORF72) peuvent aussi entraîner un défaut dans la maturation des ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
messagers, des molécules impliquées dans la synthèse des protéines nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Dans les neurones porteurs de mutations du gène TDP43, c'est la production même des ARN messagers
ARN messagers
Molécule issue de la transcription d’un gène et qui permet la synthèse d’une protéine.
qui serait perturbée.
Autre hypothèse : celle de l'excitotoxicité du glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
(un neurotransmetteur
neurotransmetteur
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
) sur les cellules nerveuses. Ce phénomène serait lié à une stimulation continue et anormale des neurones par une trop grande production de glutamate ou par sa mauvaise élimination. Sont également pointés du doigt le stress oxydatif
stress oxydatif
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
et l’atteinte des cellules gliales (cellules de soutien des neurones) ou des cellules immunitaires. Les modèles animaux de la SLA ont mis en évidence un état inflammatoire chronique local dans lequel les cellules microgliales, les astrocytes
astrocytes
Cellule gliale en forme d’étoile qui assure le support et la protection des neurones.
et les macrophages
macrophages
Cellule du système immunitaire chargée d’absorber et de digérer les corps étrangers
environnants jouent un rôle délétère sur les neurones. Ces mécanismes pourraient donc constituer une cible thérapeutique potentielle. Enfin certains patients présentent un hypermétabolisme
hypermétabolisme
Augmentation anormale du métabolisme de base observée en cas de traumatisme ou de certaines maladies.
qui peut engendrer une perte de poids significative et aggraver le pronostic. Certaines études visent à comprendre la corrélation entre ces deux phénomènes. Il faut désormais comprendre comment s'articulent et/ou coexistent tous ces mécanismes entre eux.

Diagnostic par élimination

Le diagnostic de la SLA est souvent posé par élimination, après avoir écarté les pathologies de présentation proche parmi les maladies neurodégénératives et celles qui touchent les motoneurones.
Ce diagnostic repose sur des examens neurologiques et cliniques. Le neurologue en charge de cette évaluation recherche la présence de signes de neurodégénérescence au niveau musculaire, de signes d'atteinte bulbaire et de pathologies ou de symptômes associés. L’examen neurologique associé à un bilan biologique, à la réalisation d'un électromyogramme et à celle d'un IRM permettent de confirmer le diagnostic face à des symptômes persistants depuis quelques mois.
L'aggravation des symptômes reste l'un des signes permettant de différencier la SLA d'autres maladies du motoneurone, mais des examens spécifiques peuvent être prescrits au cas par cas pour le confirmer.

La SLA demande une prise en charge pluridisciplinaire
Il n'existe pas de traitement curatif de la SLA. La prise en charge de la maladie cible les symptômes : aide technique, kinésithérapie et médicaments antispastiques pour contrer les troubles moteurs, myorelaxants et antalgiques contre les douleurs, prise en charge de la dénutrition, orthophonie pour les troubles de la parole et de la déglutition, accompagnement psychologique…
Même si le pronostic de la maladie reste sévère, de réels progrès ont été réalisés ces vingt dernières années :
*         la ventilation non invasive (VNI), qui supplée la fonction respiratoire lorsqu'elle commence à décliner
*         la prescription de riluzole, seul médicament à avoir démontré sa capacité à ralentir l'évolution des symptômes
améliorent modestement l'espérance de vie des patients SLA.
Depuis les années 1990, les personnes atteintes de SLA bénéficient d'une prise en charge optimale, spécialisée et pluridisciplinaire à travers un réseau de centres de référence : il en existe aujourd'hui une vingtaine, répartis sur toute la France.

Les enjeux de la recherche

Dissocier les différentes formes de SLA pour mieux les traiter
Depuis quelques années, on commence à considérer la SLA comme un syndrome, et non plus comme une maladie : l'âge de survenue des premiers symptômes, la présentation bulbaire ou spinale initiale, la rapidité d'évolution, ou encore les pathologies associées peuvent en effet laisser penser que différentes maladies du motoneurone seraient regroupées sous le nom générique de SLA. Cette hétérogénéité pourrait expliquer l'échec de nombreux essais cliniques conduits autour de nouveaux traitements.
Un des objectifs des chercheurs est donc de dissocier l'ensemble des patients en groupes plus homogènes ; la découverte récente de différentes mutations génétiques pourrait aider à mieux regrouper ceux pour lesquels la cause de la maladie est la même. Les symptômes cliniques peuvent aussi aider à différencier les patients, même si leur spécificité est imparfaite. De nouvelles perspectives seront apportées par l'identification de nouveaux biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.


Sclérose latérale amyotrophique – Interview – 6 min – vidéo de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (2014)

A la recherche de biomarqueurs pertinents
L'identification de biomarqueurs biologiques ou radiologiques pourrait non seulement faciliter ce diagnostic, mais aussi aider à prédire l'évolutivité de la SLA et la réponse aux traitements.
Plusieurs pistes sont aujourd'hui à l'étude :
*         Celle des neurofilaments. Ces assemblages de protéines forment le cytosquelettecytosqueletteRéseau de filaments protéiques à l'intérieur des cellules, confèrant à ces dernières leur structure et leurs propriétés mécaniques. 

des neurones et peuvent s’agréger dans les motoneurones en cas de SLA. Des premières données suggèrent une corrélation entre le taux d'une sous-partie protéique des neurofilaments retrouvé dans le sang ou le liquide céphalorachidienliquide céphalorachidienLiquide transparent dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière.

et l'évolution de la maladie.
*         Celle de protéines et d'ARN issues de certains sous-types de lymphocytes dont la quantité augmente chez les personnes atteintes de SLA. Le suivi de leur concentration sanguine pourrait être un marqueur de la vitesse d'évolution de la maladie.
*         Celle de l'imagerie fonctionnelle. En permettant d'étudier la dynamique de l'activité cérébrale, elle pourrait être utile, à terme, pour prédire la progression de la maladie. Des données expérimentales montrent que l'IRM permettrait de mesurer des paramètres d’atrophie de la moelle épinière, tandis que le PET-scan pourrait lui utiliser l’évolution de l’inflammation comme marqueur prédictif.
Ces études sont encore du domaine de la recherche et il n'existe encore aucun biomarqueur validé permettant d'envisager une utilisation en clinique.

Vers de nouvelles perspectives de traitement

Jusqu'à présent de nombreux candidats médicaments ont échoué à montrer leur efficacité. Mais, une nouvelle vague d'innovations a récemment été portée par l'identification de gènes responsables de la SLA et par la compréhension des cascades biologiques intervenant dans la survenue de la maladie. Ainsi, chacun des mécanismes pathogènes décrits constitue une cible thérapeutique potentielle.

Plusieurs agents thérapeutiques sont étudiés pour contrer la toxicité de la protéine mutante SOD1. Des essais cliniques de phase I ont notamment été conduits avec succès à partir d'oligonucléotides antisens qui empêchent la production de la protéine. De la même façon, des oligonucléotides
oligonucléotides
Court segment d’acides nucléiques (ARN ou ADN).
antisens sont étudiés pour contrer la protéine mutante C9ORF72.
Le microenvironnement des neurones fait aussi l'objet d'études interventionnelles : une molécule expérimentale, le NP001, a fait l'objet de premières études cliniques pour contrer l'activité délétère des macrophages environnants.
Favoriser la régénérescence neuronale permettrait par ailleurs de pallier le mécanisme de mort cellulaire de la SLA. Des premières études cliniques sont en cours avec un agent anti-NOGO, ciblant la protéine NOGO, inhibitrice de la repousse des axones
axones
Prolongement de neurones

Thérapie cellulaire et cellules souches
La thérapie cellulaire consiste à restaurer la fonction d’un tissu ou d’un organe en introduisant des cellules saines dans l'organe malade. Deux options sont envisagées afin d'appliquer cette approche innovante à la problématique de la SLA : la première consiste à remplacer les cellules défaillantes de l'environnement des motoneurones afin qu'elles leurs apportent des facteurs trophiques favorables à la survie de ces derniers. Pour l'heure, les chercheurs utilisent différents types de cellules issues de la moelle osseuse ou des cellules souches issues du tissu nerveux, qui sont injectées dans la moelle épinière. Plusieurs études cliniques ont d'ores et déjà été conduites en Espagne, en Israël et aux Etats-Unis.

A plus long terme, une seconde option pourrait consister à utiliser des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), spécialisées en motoneurones ou en cellules de soutien avant d'être administrées. Ces cellules thérapeutiques viendraient remplacer les motoneurones défaillants ou les cellules de leur environnement. Beaucoup d’étapes restent encore à franchir pour y parvenir.
Mais quelle que soit l'option, la difficulté de mise en œuvre de la thérapie cellulaire est d'apporter les cellules de remplacement in situ. Cela nécessite une chirurgie lourde qui pourrait être limitante pour l’utilisation clinique de ces approches.

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Correction à long terme de l’hyperbilirubinémie chez les modèles animaux de la maladie Crigler-Najjar par thérapie génique

COMMUNIQUÉ | 21 JUIL. 2016 - 15H28 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


Le syndrome de Crigler-Najjar (CN) est une maladie héréditaire rare du foie, caractérisée par une carence en UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), enzyme spécifique du métabolisme hépatique. Cette enzyme permet la conversion de la bilirubine, un pigment jaune, en bilirubine conjuguée. Après sa conjugaison, la bilirubine devient soluble dans l’eau et peut alors être excrétée dans la bile puis être éliminée de l’organisme. La carence en UGT1A1 entraîne donc une accumulation de la bilirubine dans tous les tissus de l’organisme, et en particulier dans le cerveau. Si elle n’est pas traitée rapidement, cette accumulation au niveau du cerveau peut conduire à d’importants dommages neurologiques et peut être mortelle.

À l’heure actuelle, le traitement de cette maladie est basé sur la capacité de la lumière bleue à dégrader la bilirubine. Les patients sont alors exposés durant 10 à 12 heures par jour sous des lampes de photothérapie. Ce traitement lourd, bien qu’efficace pour maintenir des taux de bilirubine inférieurs au seuil de toxicité, empêche les patients de mener une vie normale et comporte plusieurs inconvénients. La photothérapie ne dégrade que la bilirubine qui se trouve à la surface de la peau et ne peut empêcher les pics d’hyperbilirubinémie potentiellement mortels provoqués par d’éventuels traumatismes ou infections. La peau épaississant avec l’âge, les séances de photothérapie deviennent moins efficaces et doivent donc durer plus longtemps. Les appareils doivent évoluer avec la taille des patients car l’efficacité du traitement est proportionnelle à  la surface de peau éclairée.  La seule thérapie pour  cette maladie reste la transplantation hépatique, qui présente des risques importants, notamment des risques opératoires liés à la greffe, et des complications à long-terme.
La thérapie génique représente donc une approche thérapeutique alternative qui permet de corriger le défaut génétique et de rétablir l’expression de l’enzyme permettant la conjugaison de la bilirubine. Les chercheurs de Généthon ont donc conçu un vecteur AAV optimisé exprimant le gène UGT1A1 et l’ont testé chez le rat Gunn et la souris déficiente en UGT1A1, deux modèles de la maladie de Crigler-Najjar. Après une seule injection du vecteur thérapeutique, les chercheurs ont  observé une correction de la maladie, constatant la restauration de l’activité de UGT1A1 dans le foie et la disparition de la bilirubine dans le sang. Les animaux ont été suivis pendant plus d’un an après l’injection, démontrant ainsi l’efficacité à long-terme de cette approche.

Ce travail est le fruit d’un effort collectif d’un réseau européen, composé du laboratoire du Dr Mingozzi à Généthon, des laboratoires du Dr Bosma du Centre Médical Universitaire (AMC) aux  Pays-Bas et du Dr Muro du Centre International de Génétique et de Biotechnologie (ICGEB) en Italie, des Associations des patients Crigler-Najjar de France, d’Italie et des Pays-Bas et de plusieurs centres cliniques en Europe.
Forts de ces résultats, les chercheurs de Généthon préparent aujourd’hui un essai clinique de phase I/II qui devrait démarrer dans un proche avenir.

Correction à long terme de l’hyperbilirubinémie chez les modèles animaux de la maladie Crigler-Najjar par thérapie génique

COMMUNIQUÉ | 21 JUIL. 2016 - 15H28 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION



 
Le syndrome de Crigler-Najjar (CN) est une maladie héréditaire rare du foie, caractérisée par une carence en UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), enzyme spécifique du métabolisme hépatique. Cette enzyme permet la conversion de la bilirubine, un pigment jaune, en bilirubine conjuguée. Après sa conjugaison, la bilirubine devient soluble dans l’eau et peut alors être excrétée dans la bile puis être éliminée de l’organisme. La carence en UGT1A1 entraîne donc une accumulation de la bilirubine dans tous les tissus de l’organisme, et en particulier dans le cerveau. Si elle n’est pas traitée rapidement, cette accumulation au niveau du cerveau peut conduire à d’importants dommages neurologiques et peut être mortelle.

À l’heure actuelle, le traitement de cette maladie est basé sur la capacité de la lumière bleue à dégrader la bilirubine. Les patients sont alors exposés durant 10 à 12 heures par jour sous des lampes de photothérapie. Ce traitement lourd, bien qu’efficace pour maintenir des taux de bilirubine inférieurs au seuil de toxicité, empêche les patients de mener une vie normale et comporte plusieurs inconvénients. La photothérapie ne dégrade que la bilirubine qui se trouve à la surface de la peau et ne peut empêcher les pics d’hyperbilirubinémie potentiellement mortels provoqués par d’éventuels traumatismes ou infections. La peau épaississant avec l’âge, les séances de photothérapie deviennent moins efficaces et doivent donc durer plus longtemps. Les appareils doivent évoluer avec la taille des patients car l’efficacité du traitement est proportionnelle à  la surface de peau éclairée.  La seule thérapie pour  cette maladie reste la transplantation hépatique, qui présente des risques importants, notamment des risques opératoires liés à la greffe, et des complications à long-terme.
La thérapie génique représente donc une approche thérapeutique alternative qui permet de corriger le défaut génétique et de rétablir l’expression de l’enzyme permettant la conjugaison de la bilirubine. Les chercheurs de Généthon ont donc conçu un vecteur AAV optimisé exprimant le gène UGT1A1 et l’ont testé chez le rat Gunn et la souris déficiente en UGT1A1, deux modèles de la maladie de Crigler-Najjar. Après une seule injection du vecteur thérapeutique, les chercheurs ont  observé une correction de la maladie, constatant la restauration de l’activité de UGT1A1 dans le foie et la disparition de la bilirubine dans le sang. Les animaux ont été suivis pendant plus d’un an après l’injection, démontrant ainsi l’efficacité à long-terme de cette approche.

Ce travail est le fruit d’un effort collectif d’un réseau européen, composé du laboratoire du Dr Mingozzi à Généthon, des laboratoires du Dr Bosma du Centre Médical Universitaire (AMC) aux  Pays-Bas et du Dr Muro du Centre International de Génétique et de Biotechnologie (ICGEB) en Italie, des Associations des patients Crigler-Najjar de France, d’Italie et des Pays-Bas et de plusieurs centres cliniques en Europe.
Forts de ces résultats, les chercheurs de Généthon préparent aujourd’hui un essai clinique de phase I/II qui devrait démarrer dans un proche avenir.

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Pourquoi la maladie de Lyme est-elle si difficile à diagnostiquer ?

Par Rédacteur le 01.06.2016 à 12h28, mis à jour le 15.12.2016 à 10h00

La cour d'appel de Colmar a confirmé la peine infligée à Viviane Schaller, ancienne gérante d'un laboratoire d'analyse, poursuivie pour avoir posé un diagnostic de la maladie de Lyme à l'aide d'un test non homologué.

La cour d'appel de Colmar a confirmé, mercredi 14 décembre 2016, la peine infligée à Viviane Schaller, ancienne gérante d'un laboratoire d'analyse, poursuivie pour avoir posé un diagnostic de la maladie de Lyme à l'aide d'un test non homologué. Comme en première instance en novembre 2014, elle a été condamnée à neuf mois de prison avec sursis pour "escroquerie" au préjudice de l'assurance-maladie. Elle devra aussi rembourser à la Sécurité sociale les sommes indûment remboursées, soit 280.000 euros. La justice reproche à l'ancienne professionnelle de santé d'avoir, dans son laboratoire d'analyses biologiques alors basé à Strasbourg - et aujourd'hui fermé sur décision des autorités sanitaires -, appliqué pendant des années un protocole de dépistage non homologué de cette affection potentiellement invalidante, transmise par les tiques. Pour sa défense, elle a notamment fait valoir que les tests officiels sont inadaptés et ne permettent de détecter qu'une très faible proportion des cas de Lyme. Elle a ainsi annoncé à des milliers de patients en errance thérapeutique, dans toute la France, qu'ils étaient porteurs de la maladie, alors qu'on leur avait longtemps affirmé le contraire. Aujourd'hui encore, la pertinence de ces diagnostics reste controversée. Dans ce dossier, Mme Schaller a été poursuivie pendant des années au côté d'un autre prévenu, Bernard Christophe, un diplômé en pharmacie poursuivi pour avoir fabriqué et commercialisé hors du cadre réglementaire un remède à base d'huiles essentielles contre la maladie de Lyme, baptisé "Tic Tox". Mais ce second prévenu est décédé quelques jours avant la décision de la cour d'appel.
>> Retrouvez ci-dessous un précédent article sur la difficulté du diagnostic de la maladie de Lyme et l'efficacité contestée des tests de dépistage officiels.

LYME. Quelque 150 patients atteints de la maladie de Lyme vont porter plainte contre des laboratoires pharmaceutiques qui commercialisent des tests de diagnostic jugés insuffisamment efficaces. "Les patients reprochent aux laboratoires de ne pas assurer la fiabilité des tests qu'ils proposent, qui conduisent à une dégradation de l'état de santé des malades", ont indiqué Mes Julien Fouray et Catherine Faivre, deux des avocats représentant les plaignants. Car si une maladie de Lyme prise précocement se traite relativement bien, il n'en va pas de même si le diagnostic tarde trop. La maladie peut alors devenir chronique et avoir de très fortes répercussions sur la vie des patients (manifestations neurologiques, cardiaques, articulaires...). Basés sur un prélèvement sanguin, les tests incriminés de type "Elisa" sont produits par une demi-douzaine de laboratoires, notamment BioMérieux et Diasorin. Proposés dans les centres d'analyses médicales, ces tests avaient été mis en cause par un rapport du Haut Conseil de la santé publique diffusé en novembre 2014. "Ce rapport posait déjà clairement la question de la fiabilité des tests", a commenté l'avocat.

Un diagnostic délicat
L'incidence de la maladie en France est mal connue. On compterait un nouveau cas pour 6.000 habitants chaque année, mais "il semblerait toutefois que de nombreux cas ne soient pas diagnostiqués" selon le site de référence des maladies rares Orphanet. Le diagnostic de la maladie de Lyme est en effet réputé difficile. D'abord parce que la piqûre de tique transmettant la bactérie infectieuse (Borrelia) peut passer inaperçue, tout comme l'érythème migrant consécutif à cette piqûre. Il s'agit d'une rougeur qui s’étend lentement du centre vers la périphérie alors que le centre s’éclaircit. Cette phase primaire de la maladie se manifeste entre 2 et 32 jours après la piqûre. Et si elle n'est pas détectée, le diagnostic se complique.

>> Pour tout savoir sur la maladie de Lyme
L'autre difficulté tient au fait que "les symptômes de cette maladie sont très variés et peuvent faire penser à de nombreuses autres maladies" écrit le Pr Daniel Christmann du service des maladies infectieuses et tropicales au CHU de Strasbourg. Autrement dit, le tableau clinique n'est pas spécifique, ce qui fait que la maladie de Lyme "peut être confondue avec d’autres pathologies telles que le lupus, les infections virales, la sclérose en plaques, la fibromyalgie, etc…", poursuit le médecin. Même les examens sérologiques qui consistent à mettre en évidence dans le sang la présence d'anticorps de réponse à l'infection bactérienne, ne permettent pas toujours d'établir le diagnostic. Ainsi "il est possible dans quelques cas que la sérologie soit négative alors même qu’il y a eu infection", précise le Pr Christamnn qui ajoute qu'"un certain nombre de techniques sont utilisées mais elles ne sont pas standardisées et les résultats sont parfois difficilement interprétables", conclut Le Pr Christmann.

"Les tests laissent de côté 50% des malades qui officiellement ne sont pas malades et qui partent dans l'errance médicale pour se soigner" - Marie-Claude Perrin, présidente de Lyme sans frontières

C'est sur ces incertitudes que devraient s'appuyer la défense des plaignants. Mais également sur le problème des différentes souches de bactéries pouvant déclencher la maladie. "La difficulté est qu'on dépiste Lyme par la borréliose qui est une bactérie. Jusqu'à maintenant on dépistait seulement la souche américaine. Mais on s'est aperçu que cette souche était minoritaire en Europe. Le test est calibré de telle manière qu'on est certain de passer à côté du diagnostic", a affirmé l'un des avocats. "Plus Lyme est détecté tôt, plus ses effets sont jugulés, en revanche si on laisse la maladie évoluer, on se retrouve avec des pathologies invalidantes", souligne-t-il. Les patients se plaignent des effets invalidants provoqués par un diagnostic retardé de Lyme. Les pathologies constatées chez les plaignants vont "de l'érythème migrant à la paralysie totale du patient", a précisé Me Faivre.

C'est l'association "Lyme sans frontières" (LSF) basée à Strasbourg qui a notamment poussé les malades à saisir les juridictions. "Elisa (le test incriminé, ndlr) laisse de côté 50% des malades qui officiellement ne sont pas malades et qui partent dans l'errance médicale pour se soigner", estime Marie-Claude Perrin, présidente de l'association, qui dénonce un "déni criminel des autorités sanitaires". 27.000 nouveaux cas de Lyme sont déclarés chaque année en France, mais ce chiffre serait en réalité beaucoup plus important à cause d'un défaut de détection, estime l'association. Détectée trop tardivement, la maladie de Lyme pour laquelle il n'existe aucun vaccin peut avoir des conséquences neurologiques graves pour les malades.

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Paris, 22 septembre 2015

La prise de décision implique une zone du cerveau jusqu'à présent méconnue

Face à un changement dans notre environnement, il faut prendre des décisions adaptées. Et c'est le cortex préfrontal qui intervient en général. De manière inattendue, des scientifiques de l'Institut de neurosciences cognitives et intégratives d'Aquitaine (INCIA, CNRS/Université de Bordeaux) ont découvert qu'une zone du cerveau située dans le thalamus joue également un rôle capital dans la mise en œuvre de telles aptitudes évoluées. Menés chez le rat, ces travaux sont publiés le 23 septembre 2015 dans The Journal of Neuroscience.

Prendre des décisions adaptées en vue de subvenir à ses besoins est une nécessité pour tous les organismes vivants. En particulier, la capacité à prendre en compte les modifications soudaines dans  l'environnement représente un enjeu important pour la survie des espèces. De telles prises de décision sont considérées comme des fonctions cognitives évoluées. Elles font intervenir le cortex préfrontal, une structure cérébrale parmi les plus développées et connue pour assurer les processus décisionnels.

L'équipe « Décision et adaptation » à l'INCIA s'est d'abord intéressée aux zones du cerveau connectées au cortex préfrontal. Par une technique de marquage, elle a mis en évidence une région particulière, le thalamus submédian, au rôle fonctionnel inconnu, qui est fortement connectée au cortex préfrontal.

Les scientifiques ont par la suite testé le rôle de ces deux structures cérébrales, thalamus submédian et cortex préfrontal, dans la prise de décision et l'adaptation à l'environnement. Pour cela, ils ont considéré trois groupes de rats : le premier présentant des lésions du cortex préfrontal, le deuxième au niveau du thalamus submédian, et le troisième regroupant des rats témoins sans lésion. Il s'agit de tester leur capacité à établir un lien entre un son et l'obtention d'une récompense alimentaire.

L'expérience s'est déroulée en deux étapes (voir schéma ci-dessous). La phase d'apprentissage d'abord a permis aux animaux d'apprendre que deux sons différents (S1 et S2) prédisent chacun la survenue d'une récompense alimentaire spécifique. Les trois groupes d'animaux visitent donc la mangeoire dès qu'un signal auditif est perçu. Les lésions n'empêchent pas les animaux d'apprendre qu'un stimulus auditif prédit l'obtention de la récompense. Lors de la deuxième étape, la procédure reste inchangée pour le premier son, mais pour le son S2, les chercheurs ont distribué des récompenses alimentaires durant et surtout en dehors des périodes sonores. Ce son perd donc sa valeur prédictive et un animal sans lésion en vient à négliger ce stimulus auditif S2 pour ne venir à la mangeoire que lorsqu'il entend le son S1. En revanche, les animaux présentant une lésion que ce soit au niveau du cortex préfrontal ou du thalamus submédian se montrent incapables de faire une telle distinction, et donc, de s'adapter.

Cette étude permet d'identifier l'existence d'un circuit entre le thalamus et le cortex qui s'avère primordial dans la prise de décision adaptée à l'environnement. L'originalité de cette découverte provient du rôle fondamental que les chercheurs attribuent au thalamus submédian, une structure jusqu'à présent ignorée dans le domaine des comportements adaptatifs. Ce résultat suggère que de nombreux circuits fonctionnels sous-tendant ce type de comportement impliqueraient une contribution du thalamus. Les chercheurs comptent poursuivre l'exploration de ces circuits « thalamocorticaux » dont la compréhension pourrait améliorer notre connaissance de nombreuses pathologies, comme la schizophrénie ou encore l'addiction.

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