Nouvelles anomalies cérébrales associées à la maltraitance infantile

20 JAN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | SANTÉ PUBLIQUE

Immunomarquage de neurones à parvalbumine en vert entourés par des filets perineuronaux en rouge dans le cortex préfrontal humain. © Arnaud Tanti/Inserm

En collaboration avec une équipe canadienne, des scientifiques de l’Inserm et de l’Université de Tours, au sein de l’unité 1253 Imagerie & Cerveau[1], ont montré sur des échantillons cérébraux post-mortem que les victimes de maltraitance infantile présentent des caractéristiques cérébrales particulières. Les équipes ont ainsi mis en évidence pour la première fois chez l’Homme, une augmentation du nombre et une maturation plus importante des filets perineuronaux, des structures protéiques denses entourant les neurones. Chez l’animal, ce phénomène régule la plasticité du cerveau en freinant le remodelage des réseaux neuronaux. Ce travail suggère que la maltraitance pourrait modifier durablement les trajectoires développementales de certaines régions cérébrales avec des effets potentiels sur la santé psychologique. L’étude est publiée dans le journal Molecular Psychiatry.

La maltraitance infantile a des effets sur le développement psychologique avec notamment un risque accru de dépression et de suicide au cours de la vie. Violences sexuelles, physiques ou encore négligence chronique pendant l’enfance ou l’adolescence sont suspectées d’entrainer des modifications structurelles et fonctionnelles durables sur le cerveau. C’est en effet au cours de ces périodes que les traits de personnalité, les modèles d’attachement, les fonctions cognitives et les réponses émotionnelles sont façonnés par ce que nous vivons, y compris les traumatismes.

Pour mieux comprendre les modifications neurobiologiques associées à la maltraitance infantile, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université de Tours, en collaboration avec l’université McGill University – Douglas Mental Health University Institute, à Montréal au Canada, se sont intéressés au cortex préfrontal ventromédian, une région cérébrale régulant les réponses émotionnelles. Ils ont tout particulièrement étudié les « filets périneuronaux », des structures particulièrement compactes et denses qui encerclent certains neurones, en particulier ceux à parvalbumine, dont l’action inhibitrice participe au contrôle de l’activité de larges ensembles de neurones.

Les filets périneuronaux apparaissent au cours de la petite enfance et se développent jusqu’à la fin de l’adolescence, augmentant en taille et en nombre. Chez l’animal, leur développement est une étape importante de la maturation cérébrale. Leur apparition marque en effet la fermeture de « périodes critiques » de plasticité pendant lesquelles le développement de la circuiterie neuronale peut être facilement modifiée par les expériences.

Les chercheurs estiment que ces filets périneuronaux pourraient jouer un rôle en cas de traumatisme pendant l’enfance, en figeant les réseaux neuronaux associés à ces souvenirs, prédisposant à des troubles dépressifs ou comportementaux par la suite.

Des filets périneuronaux plus denses

Pour étudier ces structures, les chercheurs ont analysé des coupes de cerveau post-mortem d’adultes (issus de dons de cerveau sur accord des familles), qui s’étaient suicidés au cours d’un épisode de dépression majeure. Sur les 28 sujets concernés, 12 sujets avaient eu une histoire lourde de maltraitance infantile. Ces coupes ont par ailleurs été comparées avec celles de sujets contrôles, décédés de mort naturelle et sans antécédent de maltraitance ou de maladie psychiatrique. Différents types d’analyses ont abouti à plusieurs observations.

Tout d’abord, chez les sujets maltraités au cours de l’enfance, les filets périneuronaux étaient plus denses et plus nombreux que ceux des autres individus. Ils présentaient en outre des caractéristiques de maturation plus importante, notamment un développement structurel accru autour des neurones à parvalbumine Enfin, les chercheurs ont montré que les cellules qui produisent les principales protéines qui composent les filets périneuronaux sont les progéniteurs d’oligodendrocytes, des cellules présentes partout dans le cerveau.

Les chercheurs vont maintenant préciser chez la souris, les conséquences de ces observations, notamment sur la persistance des souvenirs traumatiques liés à l’adversité précoce.

« Ces observations renforcent l’hypothèse d’une corrélation entre stress précoce et développement accru des filets périneuronaux. Reste à découvrir s’il existe un lien causal, c’est-à-dire si ces changements contribuent au développement de comportements associés à la maltraitance et de quelle façon. On pourrait peut-être à plus long terme envisager de manipuler les filets périneuronaux pour permettre de restaurer une certaine plasticité et réduire l’impact du traumatisme et le risque psychiatrique par la suite », explique Arnaud Tanti, chercheur Inserm et premier auteur de ces travaux.
 

[1] UMR 1253, iBrain, Inserm, Université de Tours

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Immunothérapie et cancer : la découverte d’un biomarqueur soluble dans le sang fait avancer la thérapie personnalisée

05 OCT 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | CANCER

Interaction entre une cellule tumorale exprimant CD70 et un lymphocyte T-CD27 à partir d’une biopsie d’un patient atteint de cancer du rein. © Professeur Eric Tartour – Université Paris Cité

En moins de dix ans, l’immunothérapie a considérablement progressé au point de constituer aujourd’hui une indication thérapeutique dans plus d’une vingtaine de cancers. L’équipe de recherche dirigée par le Pr Eric Tartour, au PARCC (UMR-S 970 Université Paris Cité, Inserm, Hôpital Européen Georges Pompidou – AP-HP), conduit ses recherches en immunothérapie sur le cancer du rein. Dans ses récents travaux, l’équipe a mis en évidence, non seulement l’existence d’un mécanisme qui permet à certaines cellules tumorales dérivées du cancer du rein de survivre à l’action du système immunitaire mais également l’existence d’un biomarqueur soluble dans le sang, CD27, caractéristique de certaines formes de cancer. Ces travaux ont été publiés dans la revue Clinical Cancer Research et ont donné lieu au dépôt de deux brevets.

Ces dix dernières années la recherche a permis de grandes avancées dans le domaine de l’immunothérapie[1] au point que cette approche complète aujourd’hui l’arsenal thérapeutique disponible en cancérologie dans plus d’une vingtaine de cancer. Pour preuve, seul ou associé à un traitement anti-angiogénique, l’immunothérapie est désormais le traitement de première ligne dans le cas de cancer du rein.

L’équipe de recherche dirigée par le Pr E. Tartour s’intéresse au cancer du rein qui est particulièrement sensible à l’immunothérapie. Aujourd’hui, plusieurs traitements d’immunothérapie sont disponibles pour ce cancer mais encore faut-il pouvoir personnaliser le traitement en proposant celui le plus adapté à chaque forme de cancer. Pour cela, il est indispensable de caractériser de façon approfondie la cellule tumorale et son microenvironnement, composé en partie de cellules immunitaires. Cette identification passe par celle d’un ou plusieurs biomarqueurs (protéine, gène, mutation dans un gène…) spécifiques et donc caractéristiques de chaque forme de cancer. La plupart des biomarqueurs sont identifiés à partir de biopsies réalisées dans la tumeur, ce qui reste un acte médical invasif. L’équipe du Pr E. Tartour, a justement cherché à identifier des biomarqueurs détectables dans le sang grâce à une simple prise de sang et ce, à un stade le plus précoce possible de la maladie.

L’équipe a montré que, dans la tumeur du rein, les cellules tumorales étaient au contact de certaines cellules immunitaires ce qui inhibait la fonction de ces dernières et constituait donc un mécanisme d’échappement de la tumeur au système immunitaire. Plus précisément, ils ont mis en évidence la présence, dans les cellules tumorales, d’une molécule, CD70, qui se lie avec une molécule, CD27, présente sur les cellules immunitaires et particulièrement les lymphocytes T. Quand cette interaction se met en place, les lymphocytes T meurent par apoptose (mécanisme de mort cellulaire) et donc le système immunitaire n’agit plus contre la tumeur.

En mourant, les lymphocytes T libèrent la molécule CD27 sous forme soluble dans le sang. L’équipe du Pr E. Tartour a démontré qu’il y avait un lien étroit entre la présence de CD27 soluble dans le sang et l’interaction entre les cellules tumorales et les lymphocytes T. Elle a également démontré, de manière rétrospective grâce à l’étude de cohortes de biopsies de tumeurs et de plasmas humains, que la présence de CD27 soluble à des taux élevés dans le sang était associée à une mauvaise réponse des patients à l’immunothérapie puisque leurs lymphocytes T, cibles de l’immunothérapie, sont mourants. Ces résultats, publiés dans la revue Clinical Cancer Research, ont donné lieu au dépôt d’un 1er brevet.

Désormais l’équipe s’intéresse au mécanisme amont d’interaction entre CD27 et CD70, interaction délétère puisqu’à l’origine de la mort des lymphocytes T et donc de l’inhibition du système immunitaire. Pourquoi ne pas tenter de bloquer cette interaction par une approche thérapeutique adaptée ? Tel est le questionnement au cœur de leurs travaux pré-cliniques en cours et qui ont, eux aussi, donné lieu au dépôt d’un 2e brevet.

Le Pr E. Tartour se réjouit que ce projet de recherche translationnelle avec des applications cliniques réelles ait été co-porté par Université Paris Cité et l’Inserm transfert, ce qui a permis de bénéficier d’un financement IdEx dans le cadre de l’appel à manifestation d’intérêt (AMI) « Pré-Maturation » d’Université Paris Cité. Cet AMI vise à accompagner les acteurs de la recherche dans leurs projets de transfert technologique et de propriété intellectuelle à valeur marchande vers le monde socio-économique. Ce travail a également bénéficié de l’aide de la plateforme « Cytometry andBiomarkers UtechS » de l’Institut Pasteur.

L’ensemble des travaux et résultats déjà obtenus pourraient intéresser d’autres types de cancers dont les tumeurs expriment, elles aussi, la molécule CD70. Désormais, l’équipe va travailler avec un industriel pour les prochains essais cliniques de façon à tester, de façon prospective, le biomarqueur pour ensuite pouvoir proposer le traitement le mieux adapté au patient selon la forme de cancer qu’il développe.

[1] L’immunothérapie consiste à stimuler, par diverses techniques, le système immunitaire du patient pour que l’organisme se défende seul et ainsi éviter, lorsque c’est possible, de recourir à des traitements lourds aux effets secondaires notables comme la chimiothérapie.

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Une nouvelle équation d’estimation de la fonction rénale améliore les soins du patient transplanté

13 JUIN 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Les équipes du Service de Néphrologie-transplantation rénale adultes de l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité1, et du Paris Institute for Transplantation and Organ Regeneration, coordonnées par le Pr Alexandre Loupy et le Dr Marc Raynaud, ont démontré qu’une nouvelle équation d’estimation de la fonction rénale2 sans paramètre ethnique, pourrait significativement améliorer le suivi et la gestion des patients transplantés du rein. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication en open access le 31 mai 2023 dans la revue BMJ.

La transplantation rénale est la meilleure option pour les personnes en insuffisance rénale terminale, en termes d’augmentation de l’espérance de vie et d’amélioration de la qualité de vie. Dans un contexte de pénurie d’organes, les échecs de greffes aggravent le nombre grandissant de personnes en insuffisance rénale.

Aucune équation d’estimation de la fonction rénale n’a été spécifiquement développée pour les patients transplantés alors que cela pourrait permettre une prise de décision clinique optimale et ainsi la possibilité de mieux lutter contre l’échec de greffe.

Les équations actuelles d’estimation de la fonction rénale ont été développées sur des reins natifs3, ce qui a été critiqué4, car les receveurs de reins ont des facteurs spécifiques affectant leurs fonctions rénales, incluant les traitements immunosuppresseurs et les comorbidités liées à la transplantation.

L’équipe de recherche a cherché à créer une nouvelle équation d’estimation de la fonction rénale4 qui pourrait significativement améliorer le suivi et la gestion des patients transplantés du rein.

Plus de 15 000 patients ont été inclus dans la plus grande cohorte mondiale de patients transplantés, pour un total de 50 000 mesures de fonction rénale.

La nouvelle équation prend en compte l’âge, le sexe et la créatinine des receveurs. Les chercheurs ont montré que cette nouvelle équation était plus performante que les équations actuelles, quels que soient les centres, les pays, et les sous-populations de receveurs de rein.

« Les receveurs de rein ne partagent pas les mêmes caractéristiques que les patients avec des maladies rénales chroniques non transplantés » explique le Pr Alexandre Loupy, du Service de Néphrologie-transplantation rénale adultes à l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, et directeur d’une équipe de recherche Inserm, Université Paris Cité et directeur du Paris Institute for Transplantation and Organ Regeneration. « Les équations actuelles d’estimation de la fonction rénale, développées chez les reins natifs, ne sont pas donc pas entièrement adaptées aux receveurs de reins, ce qui empêche d’avoir un suivi optimal après la greffe. »

« Nous souhaitions avoir une approche mathématique pour développer la meilleure équation d’estimation de la fonction rénale pour les transplantés du rein » explique le Dr Marc Raynaud, mathématicien et directeur scientifique au sein du Paris Institute for Transplantation and Organ Regeneration. « Nous avons ensuite validé extensivement cette nouvelle équation dans de nombreux centres de greffe français, italiens, danois, croates, néerlandais, australiens, américains, etc. Nous avons veillé à ce que cette équation soit applicable à n’importe quelle personne transplantée du rein dans le monde. »

Cette nouvelle équation d’estimation de la fonction rénale pourrait améliorer la prise de décisions cliniques pour les transplantés du rein. L’équipe de recherche est par conséquent actuellement en train de travailler avec les agences médicales afin de promouvoir cette équation.

Alors que la Food and Drug Administration et l’Agence Européenne des Médicaments sont actuellement en train de considérer le déclin de la fonction rénale comme un critère de jugement prédisant l’échec de greffe5, cette nouvelle équation pourrait être utilisée au sein d’essais cliniques comme critère de jugement afin d’accélérer la recherche et l’identification potentielle de nouveaux traitements.

 

[1]  en collaboration avec les équipes du Paris Institute of Transplantation and Organ Regeneration

[2] formule permettant d’estimer la capacité du rein/greffon rénal à filtrer le sang

[3] rein qu’une personne possède depuis sa naissance, rein non transplanté.

[4] https://kidneyinternational-online.org/article/S0085-2538(23)00382-4/fulltext

[5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31473020/

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Détecter la survenue d’hallucinations auditives à partir de l’activité cérébrale de patients souffrant de schizophrénie

18 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les chercheurs ont pu mettre en évidence des activités cérébrales spécifiques, prédictives des hallucinations acoustico-verbales. Crédits Adobe Stock

Une étude conduite par Renaud Jardri, Professeur à l’Université de Lille et pédopsychiatre au CHU de Lille (Unité Inserm U-1172 Lille Neuroscience & Cognition), le Dr Philippe Domenech à l’Institut  du Cerveau (Inserm/CNRS/AP-HP/Sorbonne Université), et leurs collaborateurs, montre qu’il est possible de prédire la survenue des hallucinations auditives chez les patients schizophrènes grâce à la combinaison d’IRM fonctionnelle et d’algorithmes d’intelligence artificielle. Ces résultats, publiés dans Biological Psychiatry, ouvrent la voie au développement de nouvelles thérapies de neuromodulation et de neurofeedback en boucle fermée pour traiter ces hallucinations.

Les hallucinations auditives et verbales (AVH) sont malheureusement résistantes aux thérapeutiques conventionnelles chez près de 30% des patients atteints de schizophrénie. Elles se manifestent et sont ressenties de façon très variable, rendant d’autant plus difficile à la fois leur compréhension et leur traitement. Pour répondre à ces enjeux, les équipes de Renaud Jardri et Philippe Domenech ont cherché à développer une méthode de détection des épisodes hallucinatoires par imagerie cérébrale, robuste et facilement applicables à l’ensemble des patients.

Pour cela, ils ont développé une nouvelle approche d’IRM fonctionnelle combinée à des algorithmes d’intelligence artificielle sur la base des données obtenues dans un premier groupe de 23 patients atteints de schizophrénie. Ils ont ainsi pu mettre en évidence des activités cérébrales spécifiques, prédictives des hallucinations acoustico-verbales, à la fois chez un même patient, mais également entre patients. Ils ont ensuite validé la capacité de leur approche à être généralisée   à n’importe quel nouveau groupe  de  patient  souffrant  de  schizophrénie  grâce à une validation croisée de leurs résultats avec un second groupe de 34 patients schizophrènes, ainsi que chez des sujets témoins.

Les chercheurs ont ainsi validé l’efficacité de leur méthode à distinguer l’activité cérébrale associée aux hallucinations auditives de l’état de repos et d’un état d’activité associé à une tâche d’imagerie verbale, durant laquelle des volontaires sains imaginaient volontairement entendre des voix. Les chercheurs ont également pu montrer que cette détection des hallucinations auditives dépendait quasi-exclusivement d’une région cérébrale, centrée sur l’aire de Broca qui est classiquement connue pour son rôle dans la production des mots parlés.

Pour le Pr. Jardri, coordonnateur de l’étude : « Il s’agit d’une étape importante dans ce que l’on appelle la psychiatrie de précision, c’est-à-dire l’utilisation d’outils de caractérisation modernes, tels que l’imagerie cérébrale, afin de définir de nouvelles cibles thérapeutiques en psychiatrie. Dans le cas présent, nous souhaitons désormais guider des traitements à partir de ce nouvel outil   de capture fonctionnelle du symptôme et ainsi soulager les personnes souffrant d’hallucinations pharmaco-résistantes. Un essai thérapeutique doit justement démarrer sur la base de cette découverte dans les mois qui viennent au CHU de Lille afin de tester et valider ce nouveau champ d’application en psychiatrie ».

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